Zervixkarzinom
Das Zervixkarzinom (lateinisch Carcinoma cervicis uteri), auch Kollumkarzinom (von lateinisch Collum ‚Hals‘) oder Gebärmutterhalskrebs genannt, ist ein bösartiger (maligner) Tumor des Gebärmutterhalses (Cervix uteri). Es ist weltweit der vierthäufigste bösartige Tumor bei Frauen. Histologisch handelt es sich in der Mehrheit der Fälle um ein Plattenepithelkarzinom. Die häufigste Ursache für ein Zervixkarzinom ist eine Infektion mit bestimmten Typen des humanen Papillomvirus (HPV). Das Zervixkarzinom verursacht zunächst keine Schmerzen, nur gelegentlich treten leichte Schmierblutungen auf. Erst wenn der Tumor größer wird und mit Geschwürbildung zerfällt, kommt es zu fleischwasserfarbigem, süßlich riechendem Scheidenausfluss. Im Frühstadium ist die vollständige Entfernung der Veränderung durch eine Konisation ausreichend. Im fortgeschrittenen Stadium werden die Entfernung der ganzen Gebärmutter mit umliegendem Gewebe und manchmal auch weiterer Organe notwendig. Eine Untersuchung zur Früherkennung ist der Pap-Test. Eine Impfung mit einem HPV-Impfstoff verhindert eine Infektion durch die zwei häufigsten Hochrisiko-HPV-Typen und verringert damit das Risiko der Entstehung eines Zervixkarzinoms.[1]
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| C53 | Bösartige Neubildung der Cervix uteri |
| C53.0 | Endozervix |
| C53.1 | Ektozervix |
| C53.8 | Cervix uteri, mehrere Teilbereiche überlappend |
| C53.9 | Cervix uteri, nicht näher bezeichnet |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Epidemiologie
Das Zervixkarzinom ist weltweit der vierthäufigste bösartige Tumor bei Frauen und der siebthäufigste insgesamt. Im Jahr 2012 erkrankten weltweit 528.000 Frauen, etwa 266.000 starben daran.[2] In der weltweiten Todesursachenstatistik der gynäkologischen Malignome steht besonders das in das umgebende Gewebe hineinwuchernde (invasive) Zervixkarzinom damit auf Rang eins, mit einer Sterblichkeit (Letalität) von über 60 Prozent.[3]
Häufigkeit
Die Häufigkeit (Inzidenz) beim Gebärmutterhalskrebs unterscheidet sich weltweit erheblich. Sie liegt in Finnland bei 3,6 und in Kolumbien bei 45 pro 100.000 Frauen pro Jahr. In Deutschland lag sie 2002 bei 13,3 pro 100.000. Höhergradige Präkanzerosen der Cervix uteri sind etwa 50- bis 100-fach häufiger.[4][5] Früher war es der häufigste Genitalkrebs der Frau, doch durch Früherkennungsuntersuchungen konnte die Häufigkeit in Mitteleuropa auf zirka 25 Prozent aller Genitalkarzinome gesenkt werden. Dagegen zeigt die Häufigkeit zervikaler Krebsvorstufen eine steigende Tendenz.[4] In Deutschland ist der Gebärmutterhalskrebs die elfthäufigste diagnostizierte Krebsart. Gleichzeitig ist die Erkrankung die zwölfthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle.[6][7] Jährlich erkranken in Deutschland über 4.700 Frauen neu an einem Zervixkarzinom, etwa 1.500 sterben daran. Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit der Patientinnen beträgt etwa 69 %.[8]
Erkennungsalter
Das Zervixkarzinom wird am häufigsten im Alter von 45 bis 55 Jahren diagnostiziert, Vorstufen können schon bei 20- bis 30-jährigen Patientinnen auftreten. Das mittlere Alter bei der Erstdiagnose des Zervixkarzinoms sank in den letzten 25 Jahren um 14 Jahre und liegt derzeit bei etwa 52 Jahren.[4][5] In der Altersverteilung findet man einen Gipfel zwischen dem 35. und 54. Lebensjahr sowie einen weiteren Anstieg ab dem 65. Lebensjahr.[4] 2003 zeigte die Erkrankungshäufigkeit eine veränderte Altersverteilung, weil die Diagnose deutlich häufiger bei Frauen in einem Alter zwischen 25 und 35 Jahren gestellt wurde als bei Frauen, die über 65 Jahre alt waren.[5] Die Erkrankung kann auch in der Schwangerschaft auftreten. Die Häufigkeit beträgt hier 1,2 pro 10.000 Schwangerschaften.[3]
Ursachen
Etwa 97 % der Gebärmutterhalskarzinome sind assoziiert mit dem humanen Papillomvirus (HPV). Eine Infektion mit den HP-Viren Typ 16 und Typ 18 liegt dabei am häufigsten vor. (s.S3 Leitlinie Zervixkarzinom von 2014)
Weitere Faktoren wie Rauchen, genitale Infektionen, die Langzeiteinnahme von oralen Kontrazeptiva,[9][10] eine hohe Zahl an vorangegangenen Geburten (hohe Parität) sowie die Suppression des Immunsystems stehen in der Diskussion, bei Hochrisiko-HPV-Infektionen die Krebsentstehung zu fördern.[4][11] Weitere prädisponierende Faktoren sind unter anderem der frühzeitige Beginn des Sexualverkehrs, hohe Promiskuität sowie mangelnde Sexualhygiene beider Partner und niedriger sozialer Status. Genetische Faktoren können ebenfalls einen Risikobeitrag leisten.[12]
Bekannt sind aber auch einige Erkrankungen bei teilweise sehr jungen Frauen ohne erkennbare Risikofaktoren. Eine der ersten wurde bereits 1887 beschrieben.[13] Durch Intrauterinpessare wird das Risiko für Gebärmutterhalskrebs nach einer großen Metaanalyse aus dem Jahr 2011 nicht erhöht, sondern verringert.[14]
HPV-Infektion
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Die auch Kondyloma-Viren genannten Erreger wurden früher zur Familie der Papovaviridae gezählt. Es sind kugelförmige, unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren (dsDNA) (aus der Gruppe der Papillomaviridae), von denen insgesamt zirka 200 verschiedene Typen bekannt sind. Die meisten davon sind für den Menschen relativ harmlos, können aber unangenehme Feigwarzen im Genitalbereich verursachen. Die Typen 16 und 18 können bei 70 Prozent der Zervixkarzinome, der zervikalen intraepithelialen Neoplasien und den Adenokarzinomen in situ nachgewiesen werden. Außerdem treten sie auch häufig beim Analkarzinom auf. Die Typen 6 und 11 sind für eher gutartige (d. h. nicht metastasierende oder invasiv wachsende) Tumoren wie Genitalwarzen verantwortlich und finden sich auch bei anderen Tumoren, wie z. B. bei Papillomen im Oropharynx. Außer diesen wurden aber bereits noch mindestens 18 weitere HP-Virentypen in Gebärmutterhalstumoren entdeckt. Nach dem heutigen Wissensstand kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch andere Typen krankheitserregend (pathogen) sind.
Für alle genannten HP-Virenarten ist im Gegensatz zum Beispiel zu den Influenza-Viren allein der Mensch der Haupt- oder Reservoirwirt. Die Viren haben sich dem menschlichen Organismus angepasst. Eine Schädigung ihres Reservoirwirts hat für sie keinen vorteilhaften Effekt, da sie ja zur eigenen Vermehrung auf diesen angewiesen sind. Die dennoch von diesen Viren beim Reservoirwirt ausgelösten Gebärmutterhalskarzinome sind letztlich nur Nebeneffekte der Infektion.
Die Infektion mit diesen Viren findet meist im Jugendalter durch Kontaktinfektion beziehungsweise Schmierinfektion bei den ersten Sexualkontakten statt. Anschließend können diese Viren jahrelang inaktiv bleiben.
Allerdings ist auch ohne Sexualkontakt eine Infektion möglich, beispielsweise während der Geburt. Hier kann es beim Säugling sehr selten durch die HPV-Typen 6 und 11 zu Wucherungen (Larynxpapillome) am Kehlkopf kommen.[15] Eine Übertragung anderer HPV-Typen auf diesem Weg scheint möglich. Eine Übertragung durch anderen Körperkontakt, wie zwischen Händen und Genitalien, scheint ebenfalls möglich.[16] Andere Übertragungswege, wie über Schwimmbäder oder kontaminierte Toiletten, werden diskutiert, konnten aber bislang nicht nachgewiesen werden.
Wenn es den Viren gelungen ist, in die Basalzellen (in tiefen Zellschichten von Epithelien auf oder in der Nähe der Basalmembran liegende Zellen) des Gebärmutterhalses einzudringen, bringen sie diese dazu, ihr Virenerbgut herzustellen, was sie – wie alle Viren – selbst nicht können. Die Zellen müssen daher auch zur Teilung angeregt bzw. im Teilungszustand gehalten werden, damit sie das Virenerbgut herstellen können. Und genau bei diesem Vorgang treten folgende Fehler auf: Die Erregerviren schalten die Kontrollmoleküle der Gebärmutterhalszellen aus, die gewöhnlich eine Zellteilung begrenzen bzw. bei einem fehlerhaften Teilungsvorgang die Zelle in den programmierten Zelltod (Apoptose) schicken können (p53 und pRB). Die Tumorbildung setzt noch zusätzlich den Einbau des Virusgenoms in das Genom der Wirtszelle voraus. Dieser Vorgang ereignet sich spontan (zufällig), er ist nicht enzymatisch gesteuert. Dies allein genügt in der Regel noch nicht für die Tumorbildung, begünstigt aber weitere Schädigungen, die letztlich zur Tumorbildung führen. Sobald die Tumorzellen die Basalmembran durchbrochen haben, können sie mit dem Blut oder der Lymphflüssigkeit in andere Körperregionen gelangen, sich dort vermehren und dadurch sogenannte Tochtergeschwülste (Metastasen) erzeugen.
Normalerweise erkennt ein gesundes und abwehrstarkes Immunsystem derartig veränderte Zellen und tötet sie ab. Etwa 70 Prozent der infizierten Patientinnen haben nach zwei Jahren das jeweilige Virus eliminiert.
Allerdings gelingt es den betreffenden Erregern bei manchen Frauen, auf eine noch nicht bekannte Weise das Immunsystem zu überwinden. Bei Hochrisiko-HPV-Typen ist dies bei etwa jeder zehnten Infektion der Fall. Man spricht in solchen Fällen von einer persistierenden Infektion, wenn die Viren länger als 6 bis 18 Monate nachweisbar sind. Eine solche ist nach heutiger Kenntnis Voraussetzung für die virusbedingte Entstehung von Krebs. Sind bei einer Frau 18 Monate nach der Erstdiagnose der HPV-Infektion noch Hochrisikotypen nachweisbar, ist die Wahrscheinlichkeit, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, für die Frau etwa 300-mal so hoch wie für eine nicht (mehr) infizierte Frau.[17] Bei den betreffenden Frauen kann dann innerhalb von 10 bis 20 Jahren nach der Infektion ein Gebärmutterhalskrebs entstehen. Dieser Zusammenhang erklärt auch, warum dieser Krebs derzeit besonders bei Frauen im Alter von 35 bis 40 Jahren festgestellt wird und in letzter Zeit eine deutliche Tendenz zum jüngeren Alter zeigt. Es passt zu der in modernen Gesellschaften bestehenden Tendenz zu früherer sexueller Aktivität und der durchschnittlich größeren Zahl von Sexualpartnern.
Rauchen
Rauchen stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung eines Zervixkarzinoms dar.[18] Hochrisiko-HPV-infizierte Raucherinnen haben ein höheres Erkrankungsrisiko als Hochrisiko-HPV-infizierte Frauen, die nie geraucht haben. Dabei ließ sich insbesondere ein erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome nachweisen, nicht für Adenokarzinome. Das Risiko ist offenbar abhängig von der Zahl der pro Tag gerauchten Zigaretten und dem Alter, in dem mit dem Rauchen begonnen wurde, und besteht auch bei ehemaligen Raucherinnen weiter. Krebserregende Abbauprodukte des Tabakrauchs ließen sich in der Gebärmutterhalsschleimhaut nachweisen. HPV-Infektionen bleiben bei Raucherinnen länger bestehen, so dass es hier öfter zu persistierenden Infektionen kommt.[19]
Andere Genitalinfektionen
Es besteht der Verdacht, dass eine zusätzliche Infektion des Genitalbereichs mit anderen sexuell übertragbaren Erregern wie Chlamydien und Herpes simplex 2 zur Krebsentstehung beitragen kann, wenn bereits eine Infektion mit Hochrisiko-HPV besteht.[20][21]
Entstehung
Die Erkrankung entsteht durch Veränderungen von Zellen und schließlich Gewebestrukturen stufenweise aus einer sogenannten Zervikalen intraepithelialen Neoplasie (englisch Cervical Intraepithelial Neoplasia) (CIN I bis III). Dabei gelten die dysplastischen Zellveränderungen bei CIN I und II als rückbildungsfähig. CIN III stellt dagegen eine obligate Präkanzerose dar. Das heißt, mehr als 30 Prozent entwickeln sich innerhalb von fünf Jahren in eine Krebserkrankung. Dabei werden unter CIN III wegen des gleichen biologischen Verhaltens die hochgradige Dysplasie und das Carcinoma in situ (CIS) zusammengefasst.[4]
- Zervikale Intraepitheliale Neoplasien im histologischen Bild unter dem Mikroskop
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CIN III
Krankheitsverlauf/Symptome
Es entwickeln sich nur bei 2 bis 8 Prozent der HPV-infizierten Frauen Zellveränderungen, die ein Vorstadium für eine Krebserkrankung darstellen, oder sogar anschließend ein Karzinom.
Zervixkarzinome bilden sich in der Regel völlig unauffällig und ohne Schmerzen. Nur gelegentlich können mehr oder minder leichte Schmierblutungen auf ein solches Geschehen hinweisen. Erst wenn der Tumor größer wird und unter Geschwürbildung zerfällt, kommt es zu fleischwasserfarbigem, süßlich riechendem Scheidenausfluss, unregelmäßigen Blutungen und Kontaktblutungen beim Geschlechtsverkehr.
Unbehandelt wächst der Tumor in Harnblase, Mastdarm und andere Strukturen des kleinen Beckens wie die Harnleiter ein, beschädigt oder zerstört diese gar und führt dadurch zu Folgeerscheinungen, wie einer Stauung der Nieren oder Lymphödemen der Beine. Außerdem kann es zu Metastasen in anderen Körperregionen kommen, weil sich Tumorzellen über die Lymphgefäße (lymphogen) und den Blutkreislauf (hämatogen) im Körper verteilen und an einem anderen Ort ansiedeln und vermehren können.[22]
Eine Schwangerschaft beeinflusst den Krankheitsverlauf nicht. Auch für die Kinder besteht keine direkte Gefahr. Jedoch kann es bei einer natürlichen Geburt des Kindes zu Wucherungen am Kehlkopf kommen.[3]
Untersuchungsmethoden
Die Diagnose eines Zervixkarzinoms kann nur durch histologische Untersuchung von Gewebestücken gestellt werden. Diese werden entweder durch eine gezielte Probenentnahme aus einem bei der Kolposkopie auffälligen Bereich am Muttermund, eine Konisation nach wiederholt auffälligem Pap-Test oder eine Ausschabung bei Verdacht auf eine im Gebärmutterhalskanal befindliche Veränderung gewonnen. Bei nachgewiesenem Karzinom sind zur Stadienbestimmung eine Röntgenuntersuchung der Lunge, eine Sonografie durch die Scheide, eine Sonografie beider Nieren und der Leber, eine Zystoskopie und Rektoskopie zum Ausschluss oder Nachweis eines Tumoreinbruchs in Harnblase oder Enddarm notwendig. Ab dem Stadium FIGO IB2 wird zur Feststellung der Tumorausdehnung eine Kernspintomographie (MRT) empfohlen, da diese in Ergänzung zur Tastuntersuchung geeignet ist, die Größe des Tumors im kleinen Becken, die Beziehung zu den Nachbarorganen und die Eindringtiefe zu bestimmen.[4]
Pathologie
Die Mehrheit aller invasiven Zervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (80 Prozent), gefolgt von den Adenokarzinomen (5–15 Prozent). Bevorzugter Entstehungsort ist die sogenannte Transformationszone, in welcher das Plattenepithel der Portio auf das Zylinderepithel des Zervix trifft.[23] Andere Tumorformen, wie Adenokankroide, adenosquamöse und mukoepidermoide Karzinome, sind selten. Als Besonderheit treten, ebenfalls selten, sogenannte Gartnergangkarzinome auf. Sie gehen vom Gartnerschen Gang, einem kleinen Teil des rückgebildeten Wolffschen Ganges aus. Da sich dieser Tumortyp in der Tiefe entwickelt und erst im Verlauf in den Gebärmutterhalskanal durchbricht, hilft die übliche Früherkennung hier nicht.[22] Sarkome der Gebärmutter können sehr selten auch die Zervix befallen.[24] Eine Sonderstellung nehmen dabei die Müllerschen Mischtumoren ein, bei denen karzinomatöse und sarkomatöse Komponenten im gleichen Tumor auftreten. Auch sie befallen eher den Gebärmutterkörper als die Zervix.[25]
Die Tumortypisierung erfolgt nach der WHO-Klassifikation, die Stadieneinteilung vor einer Operation klinisch nach der FIGO-Klassifikation. Nach einer operativen Behandlung erfolgt die Stadieneinteilung nach der pTNM-Klassifikation, welche eine histologische Beurteilung durch einen Pathologen einschließt und in der Stadienbezeichnung durch ein vorangestelltes kleines p angezeigt wird.[4] Der Differenzierungsgrad des Krebsgewebes wird nach der UICC (Union Internationale Contre le Cancer) beurteilt.[25]
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| TNM | FIGO | Kriterien |
|---|---|---|
| TX | Primärtumor kann nicht beurteilt werden | |
| T0 | Kein Anhalt für einen Tumor | |
| Tis | („Carcinoma in situ“) | Kein Durchbruch durch die Basalmembran ins gesunde Gewebe, entspricht einer CIN 3 |
| T1 | I | Zervixkarzinom begrenzt auf den Gebärmutterhals |
| 1a | IA | Nur mikroskopisch sichtbar, Stromainvasion bis einschließlich 5 mm (TNM unter 7 mm horizontale Ausdehnung, in FIGO-Klassifikation nicht mehr definiert) |
| 1a1 | IA1 | Nur mikroskopisch sichtbar, Stromainvasion bis einschließlich 3 mm (TNM unter 7 mm horizontale Ausdehnung, in FIGO-Klassifikation nicht mehr definiert) |
| 1a2 | IA2 | Nur mikroskopisch sichtbar, Stromainvasion mehr als 3 bis einschließlich 5 mm (TNM unter 7 mm horizontale Ausdehnung, in FIGO-Klassifikation nicht mehr definiert), sogenanntes Mikrokarzinom |
| 1b | IB | Klinisch erkennbare Läsionen, begrenzt auf die Cervix uteri oder subklinische Läsionen mit größeren Maßen als Stadium IA |
| 1b1 | IB1/2 | Klinisch erkennbare Läsionen, kleiner als 4 cm (die FIGO-Klassifikation unterscheidet seit 2019 zwischen Tumoren < 2 cm [FIGO IB1] und solchen 2 cm bis < 4 cm [FIGO IB2]) |
| 1b2 | IB3 | Klinisch erkennbare Läsionen, mindestens 4 cm |
| T2 | II | Zervixkarzinom, das die Gebärmuttergrenze überschritten hat, aber weder die Beckenwand noch das untere Drittel der Vagina erreicht |
| 2a | IIA | Infiltration der Scheide, ohne Infiltration des Parametriums |
| 2a1 | IIA1 | Infiltration der Scheide, ohne Infiltration des Parametriums, klinisch sichtbar, nicht größer als 4 cm |
| 2a2 | IIA2 | Infiltration der Scheide, ohne Infiltration des Parametriums, klinisch sichtbar, größer als 4 cm |
| 2b | IIB | Mit Befall des Parametriums |
| T3 | III | Befall des unteren Drittels der Vagina und/oder der Beckenwand und/oder Nierenstauung und/oder Nierenausfall |
| 3a | IIIA | Befall des unteren Drittels der Vagina, kein Befall der Beckenwand |
| 3b | IIIB | Befall der Beckenwand und/oder Hydronephrose oder Nierenausfall |
| T4 | IV | Befall der Blase, des Enddarmes, Fernmetastasierung |
| 4 | IVA | Tumor infiltriert die Schleimhaut von Blase oder Rektum und/oder Überschreitung des kleinen Beckens |
| 4 | IVB | Fernmetastasen oder keine Beurteilung der Fernmetastasen |
| Nx | Es kann keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen getroffen werden. | |
| N0 | Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten. | |
| N1 | Metastasen in den regionären Lymphknoten. | |
| M0 | Keine Fernmetastasen nachweisbar. | |
| M1 | Der Tumor hat Fernmetastasen gebildet. | |
| 1a | Metastasen in anderen Lymphknoten (nicht regionäre, beispielsweise paraaortale, Lymphknoten). | |
| 1b | Metastasen in den Knochen. | |
| 1c | Metastasen in anderen Organen und/oder Strukturen. |
Anmerkungen: Die Klassifikation der UICC und der FIGO wurden für das T- und M-Stadium angeglichen. Die FIGO verwendet kein Stadium 0 (= Tis). Das N-Stadium (Lymphknotenbefall) ist nur in der Klassifikation der UICC (TNM) enthalten[26]. Hierin sind als regionäre Lymphknoten (LK) definiert:
- parazervikale LK
- parametrane LK
- hypogastrische LK an den Arteriae iliacae internae
- LK an den Arteriae ilicae communes
- LK an den Arteriae ilicae externae
- praesakrale LK
- laterale sakrale LK
Paraaortale und inguinale LK (Leisten-LK) sind nach TNM-Klassifikation der UICC nicht regionär. Bei Befall besteht ein Stadium M1.
Die Figo-Klassifikation von 2019 definiert befallene, regionäre Lymphknoten nunmehr als Stadium IIIC. Im Gegensatz zur TNM-Klassifikation der UICC werden hierbei paraortale Lymphknoten bis zur linken Vena ranalis als regionäre Lymphknoten und nicht als Fernmetastasen gewertet. Dabei definieren befallene pelvine Lymphknoten das Stadium IIIC1 und befallene paraortale Lymphknoten das Stadium IIIC2.
| Plattenepithelkarzinome („Squamous lesion“) |
Adenokarzinome („Glandular lesions“) |
Spezielle Erscheinungsformen („Other epithelial lesion“) |
|---|---|---|
|
Spezielle Varianten der Adenokarzinome:
Mischtypen |
Neuroendokrine Karzinome:
Undifferenzierte kleinzellige „nonendokrine“ Karzinome |
Behandlung
Die Therapie des Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen richtet sich nach dem jeweiligen Stadium:
Behandlung der Krebsvorstufen
Eine Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) I kann über maximal 24 Monate im Abstand von sechs Monaten regelmäßig zytologisch und kolposkopisch beobachtet werden, wenn die Veränderungen im äußeren Bereich der Portio gut zu kontrollieren sind. Dabei können sich die Veränderungen zurückbilden oder weiterentwickeln. Voraussetzung dafür ist die sichere Diagnose durch Probeentnahme und histologische Untersuchung. CIN I im Inneren des Gebärmutterhalses (intrazervikaler Sitz, nicht gut beobachtbar) sollten bald mit einer Konisation behandelt werden. Eine Verlaufskontrolle und damit eine Verschiebung der Behandlung ist auch bei der CIN II und III in einer Schwangerschaft möglich, um die Lebensfähigkeit des Kindes abzuwarten.[3] Außerhalb einer Schwangerschaft sollte bei einer CIN II, die über zwölf Monate bestehen bleibt, und bei der CIN III eine Operation durchgeführt werden.[4]
Beim Carcinoma in situ ist nach vollständiger Entfernung der Veränderung durch eine Konisation oder – im Falle einer abgeschlossenen Familienplanung – nach kompletter Gebärmutterentfernung (Hysterektomie) keine weitere Behandlung nötig. Bei unvollständiger Entfernung besteht die Möglichkeit einer erneuten Konisation. Eine Konisation kann bei strenger Indikationsstellung auch in der Schwangerschaft durchgeführt werden. Bei einem Carcinoma in situ mit vollständiger Entfernung der Veränderungen durch die Konisation kann die Schwangerschaft ausgetragen werden, das Risiko einer Frühgeburt ist dann erhöht. Eine normale Geburt ist möglich. Sechs Wochen nach der Geburt sollte dann eine erneute kolposkopische und zytologische Kontrolle erfolgen.[3]
Behandlung des Gebärmutterhalskrebses
Im Stadium FIGO IA1 kann, wie bei den Krebsvorstufen, eine Konisation ausreichend sein, wenn der Tumor vollständig entfernt wurde und noch Kinderwunsch besteht, wobei dabei das Risiko für eine Zervixinsuffizienz oder auch eine Zervixstenose in der Schwangerschaft erhöht ist. Ohne Kinderwunsch sollte eine einfache Gebärmutterentfernung erfolgen. Bei Lymphgefäßeinbrüchen ist eine zusätzliche pelvine Lymphknotenentfernung angezeigt.
In den Stadien IA2, IB, IIA, IIB ist eine erweiterte Hysterektomie (radikale Hysterektomie) und systematische pelvine, stadienabhängig gegebenenfalls eine paraaortale Lymphonodektomie (Entfernung aller an der Aorta gelegenen Lymphknoten) angezeigt. Hier kommt bislang die Wertheim-Meigs-Operation als Standardtherapie zum Einsatz. Bei Plattenepithelkarzinomen können bei jungen Frauen die Eierstöcke erhalten bleiben. Liegt ein Adenokarzinom vor, wird wegen einer höheren Metastasierungswahrscheinlichkeit in die Eierstöcke eine Entfernung auch bei jungen Frauen empfohlen. Je nach histologischem Befund ist nach der Operation eine Strahlentherapie oder Radiochemotherapie nötig.
Die Klassifikation nach Piver, oder auch Rutledge-Piver, unterscheidet fünf Grade der Radikalität einer Hysterektomie beim Gebärmutterhalskrebs. Sie wurde nach den amerikanischen Gynäkologen M. Steven Piver und Felix Rutledge benannt.[30]
| Piver-Stadium | Bezeichnung | Ausdehnung des Eingriffs |
|---|---|---|
| I | extrafasziale Hysterektomie |
|
| II | modifiziertradikale Hysterektomie |
Letztlich handelt es sich um eine extrafasziale Hysterektomie mit Resektion der Parametrien medial der Ureteren. |
| III | „klassische“ radikale Hysterektomie |
|
| IV | erweiterte radikale Hysterektomie | wie Piver III, jedoch mit
|
| V | – | wie Piver IV, jedoch zusätzlich
|
Als Alternativen stehen heute an Zentren die Totale mesometriale Resektion (TMMR) mit einer nervenschonenden Präparationstechnik (gezieltes Freilegen) in anatomisch-embryonalen Entwicklungsgrenzen und Verzicht auf eine anschließende Bestrahlung bei dennoch gleichen bzw. sogar besseren Überlebensdaten[31][32], die laparoskopisch assistierte vaginale radikale Hysterektomie (LAVRH) mit nervenschonender vaginaler Radikaloperation und laparoskopischer Lymphknotenentfernung[33] sowie die laparoskopische radikale Hysterektomie (LRH) mit vollständiger laparoskopischer Präparation zur Verfügung.[34]
Bei noch bestehendem Kinderwunsch kann in den Stadien IA2 und IB1 mit Tumoren < 2 cm über eine radikale Trachelektomie nach Dargent mit Lymphonodektomie und damit ein Erhalt der Fruchtbarkeit nachgedacht werden, wenn es sich um ein Plattenepithelkarzinom handelt, die Lymphknoten tumorfrei sind und keine weiteren Risikofaktoren vorliegen.[35] Diese Verfahren stellen derzeit keine Routine dar, sie können jedoch sowohl durch Schonung der für die Harnblasen- und Darmentleerung verantwortlichen Nerven, wie eine Vermeidung einer Nachbestrahlung nach der Operation bei der TMMR, oder dem Erhalt der Fruchtbarkeit bei der Trachelektomie, den Patientinnen Vorteile bieten.[4]
In den Stadien III und IV ist eine primäre kombinierte Strahlentherapie oder besser eine simultane Radiochemotherapie erforderlich.[3] Bei einem zentralen Tumorsitz mit Blasen- und/oder Rektuminfiltration ist auch im Stadium IV eine Operation in Form einer Exenteration möglich, wenn die Beckenwand tumorfrei ist.[4]
Behandlung in der Schwangerschaft
Im Stadium IA1 mit vollständiger Entfernung der Veränderungen durch eine Konisation kann die Schwangerschaft, wie bei der CIN III, ausgetragen und das Kind auf vaginalem Weg geboren werden. Sechs Wochen nach der Geburt ist eine kolposkopische und zytologische Kontrolle notwendig.
In den Stadien IB bis IIA sollte bei einer frühen Schwangerschaft die entsprechende chirurgische Behandlung durchgeführt werden und damit die Schwangerschaft abgebrochen werden. Ist die Schwangerschaft bereits weiter fortgeschritten, ist eine baldige Geburt des Kindes mittels Schnittentbindung und anschließender radikaler Hysterektomie mit Lymphknotenentfernung anzuraten.[3]
Behandlung des Rezidivs
Die Behandlung des Zervixkarzinomrezidivs ist abhängig vom Befund und der vorangegangenen Behandlung. Eine Operation beim zentralen, also in Beckenmitte gelegenen Rezidiv ist möglich, meist im Sinne einer radikalen Hysterektomie nach früherer Strahlenbehandlung oder Exenteration nach bereits erfolgter Gebärmutterentfernung. Nicht vorbestrahlte Patientinnen können eine Strahlentherapie erhalten. Die Wertigkeit einer Radiochemotherapie beim Rezidiv ist noch nicht endgültig geklärt. Bei bereits vorbestrahlten Patientinnen mit Beckenwandrezidiv bestehen eingeschränkte kurative Behandlungsansätze in speziellen Therapieverfahren: operativ (Lateral erweiterte endopelvine Resektion, LEER) sowie die intraoperative Radiotherapie (IORT) oder die Kombination von beiden (Combined operative radiotherapy, CORT).[36]
Vorbeugung
Primäre Prävention
Die primäre Prävention besteht in einer Vermeidung von Risikofaktoren, wie genitalen Infektionen, häufigem Partnerwechsel und Rauchen. Seit dem Jahr 2006 besteht die Möglichkeit einer Impfung der Frau gegen einige der krebsauslösenden HP-Viren. Auch die Benutzung von Kondomen sowie die Zirkumzision des Mannes führen zu einer Senkung des Infektions- und damit des Krebsrisikos. Anders als bei anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen, die einen zusätzlichen Risikofaktor darstellen, bietet das Kondom jedoch keinen sicheren Schutz vor Infektion.[37][38]
Impfung
2006 wurde ein erster HPV-Impfstoff zugelassen, das von Sanofi Pasteur MSD auf Grundlage von Forschungsergebnissen des Deutschen Krebsforschungszentrums und des amerikanischen National Institute of Health entwickelte Gardasil (quadrivalenter Impfstoff = wirksam gegen die vier HPV-Typen 6, 11, 16 und 18). 2007 wurde in der Europäischen Union ein bivalenter Impfstoff (wirksam gegen die zwei HPV-Typen 16 und 18) von der Firma GlaxoSmithKline unter dem Handelsnamen Cervarix zugelassen. 2016 folgte die Zulassung eines 9-valenten Impfstoffes, Gardasil 9, der gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 gerichtet ist.
Die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 sind weltweit für etwa 70 % aller Zervixkarzinome bei der Frau verantwortlich. Die Papillomaviren vom Typ 6 und 11 sind primär verantwortlich für die Entstehung von Genitalwarzen (Feigwarzen).
Alle derzeit zugelassenen Impfstoffe beugen der Entwicklung zervikaler intraepithelialer Neoplasien vor. Eine bereits bestehende HPV-Infektion kann nicht behandelt bzw. beseitigt werden. Ebenso wenig können die Folgen einer solchen Infektion, wie beispielsweise Gebärmutterhalskrebs oder dessen Vorstufen, mittels einer Impfung behandelt werden. Die Vorsorgeuntersuchung zur frühzeitigen Erkennung des Gebärmutterhalskrebses (Pap-Test) wird auch für geimpfte Frauen weiterhin empfohlen, da die Impfung nur gegen einen Teil der Papillomaviren wirksam ist.
Nach einer Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses von September 2018 übernehmen alle gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland die Kosten der Impfung bei Mädchen und Jungen im Alter zwischen 9 und 17 Jahren.[39] Analoges wird auch in Österreich und in der Schweiz gemacht.
Bei Männern bzw. Jungen wird eine Impfung empfohlen, da Krebserkrankungen des Penis, des Anus und des Mundes HPV-bedingt auftreten können; hierbei werden jährlich 600 Anal- und mindestens 250 Peniskarzinome sowie mindestens 750 Karzinome in der Mundhöhle bzw. im Rachen als Neuerkrankungen registriert.[40] Darüber hinaus ist eine Übertragung trotz Kondomnutzung beim Geschlechtsverkehr, bei orogenitale Sexualpraktiken eine Transmission in die Mundhöhle oder den Oropharynx möglich.[41]
Beschneidung des Mannes
Eine 2011 veröffentlichte Studie an 18 beschnittenen und 39 unbeschnittenen ugandischen Männern zeigte, dass es eine negative statistische Korrelation gab zwischen der Beschneidung des Mannes und dem Risiko der Frau, mit HP-Viren infiziert zu werden.[42] Für die geringere Rate an HPV-Infektionen scheint die deutliche Verringerung der Schleimhautfläche verantwortlich zu sein, die anfälliger für kleinste Verletzungen und Infektionen ist als Haut oder dickere Epithelien, wie auf der Eichel des Penis.[43][44][45][46] Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2007 konnte nach einer Literaturanalyse jedoch keinen Zusammenhang nachweisen.[47] Allerdings bestehen Zweifel an der Korrektheit letzterer Studie und damit auch deren Aussage.[48]
Sekundäre Prävention (Früherkennung von Krebsvorstufen)
Die Früherkennung des Zervixkarzinoms in Form einer Screening-Untersuchung ist eine sogenannte sekundäre Prävention durch Erkennung von Vorstufen eines Karzinoms durch Abstrichuntersuchungen (Pap-Test). In Deutschland sind die Mindestanforderungen für das Screening gesetzlich durch den Gemeinsamen Bundesausschuss geregelt. Ab dem 20. Lebensjahr steht Frauen die Untersuchung einmal jährlich zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung zur Verfügung.[49] Die zytologische Abstrichentnahme erfolgt unter Spiegeleinstellung gezielt, möglichst unter kolposkopischer Kontrolle, von der Portiooberfläche sowie aus dem Zervikalkanal (mit einem Spatel oder einer kleinen Bürste). Ist bei der Spekuloskopie oder Kolposkopie vom makroskopischen Erscheinungsbild der Verdacht einer Veränderung vorhanden, sollte eine engmaschige Wiederholung der Abstrichuntersuchung durchgeführt werden. Bei wiederholt verdächtigen Befunden ist die Diagnostik um eine histologische Probenentnahme zu erweitern.
Bei immunsupprimierten Frauen wird zu zwei Früherkennungsuntersuchungen der Zervix im Jahr, alle zwei Jahre mit zusätzlichem Nachweis von Papillomviren, geraten.[37][50]
Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe empfiehlt unter Berücksichtigung neuer Studien in ihrer aktuellen Leitlinie zum Zervixkarzinom, bei Frauen ab 30 Jahren auch bei unauffälligem Pap-Test routinemäßig einen Nachweistest für Papillomviren durchzuführen.[4][51][52] Während der Pap-Test bei einmaliger Durchführung etwa die Hälfte der Krebsfälle oder direkten Krebsvorstufen übersieht,[53][54] können mit der Kombination aus Pap-Test und Virusnachweis fast alle Krebsvorstufen erkannt werden.[55]
Der Gemeinsame Bundesausschuss hat jedoch aufgrund der derzeit vorliegenden Studiendaten die Aufnahme einer HPV-Testung als auch der Dünnschichtzytologie, einer speziellen zytologischen Untersuchung, in das Krebsfrüherkennungsprogramm abgelehnt.[4]
Die Screening-Programme auf Gebärmutterhalskrebs unterscheiden sich in den Mitgliedsländern der Europäischen Union hinsichtlich der empfohlenen Zeitintervalle, der eingeschlossenen Altersgruppen und der Organisation des Screenings.[56]
- Zytologische Befunde und histologischer Befund in Papanicolaou-Färbung
Normale Plattenepithelzellen im Abstrich
Atypische Zelle im Abstrich (Mitte)
Plattenepithelkarzinom (histologischer Schnitt)
In Deutschland werden die Befunde nach der Münchner Nomenklatur II klassifiziert, während in englischsprachigen Ländern meist die Bethesda-Klassifikation zum Einsatz kommt.[57][58] Eine international verbindliche Klassifikation gibt es derzeit nicht.[59]
| Münchner Nomenklatur II / Pap | Münchner Nomenklatur II / Zytologischer Befund | Empfehlung | Bethesda-Klassifikation |
|---|---|---|---|
| I | Normales Zellbild | Routine-Kontrolle | Kein Anhalt für intraepitheliale Läsion oder Malignität |
| II | Deutliche entzündliche oder degenerative Veränderungen, unreife Metaplasie, HPV-Zeichen ohne wesentliche Zellkernveränderungen | Kontrolle in 1 Jahr | Kein Anhalt für intraepitheliale Läsion oder Malignität,
geringgradige intraepitheliale Läsion (LSIL = Low grade squamous intraepithelial lesion) (bei HPV-Zeichen) |
| IIw/k
(kein offizieller Bestandteil der Münchner Nomenklatur II, jedoch häufig angewandt) |
Meist unzureichende Abstriche, die für eine Beurteilung nicht ausreichen, sowie Abstriche mit Zellveränderungen, die zwar nicht als definitiv abnorm, aber auch nicht als normal eingestuft werden können | Erneuter Abstrich (Abstrich wiederholen = w, Abstrich kontrollieren = k) | Atypische Plattenepithelzellen unklarer Bedeutung (ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance),
geringgradige intraepitheliale Läsion (bei HPV-Zeichen), atypische Drüsenzellen (AGC = Atypical glandular cells) |
| III | Schwere entzündliche oder degenerative Veränderung, die eine Beurteilung zwischen gut- und bösartig nicht zulässt. Auffällige Drüsenzellen, die eine Beurteilung zwischen gut- und bösartig nicht zulassen, ein Karzinom ist nicht sicher auszuschließen | Je nach klinischem Befund kurzfristige zytologische Kontrolle oder histologische Abklärung | Atypische Plattenepithelzellen unklarer Bedeutung,
atypische Plattenepithelzellen – höhergradige intraepitheliale Läsionen (HSIL = High grade squamous intraepithelial lesion) nicht auszuschließen, atypische Drüsenzellen |
| IIID | Zellen einer leichten Dysplasie oder mäßigen Dysplasie | Erneute Abstrichuntersuchung und Kolposkopie in 3 Monaten, bei mehrfach auffälligen Befunden: histologische Klärung | Geringgradige intraepitheliale Läsion: milde Dysplasie,
höhergradige intraepitheliale Läsion: mäßige Dysplasie |
| IVa | Hochgradig veränderte Zellen, (schwere) Dysplasie | Erneute Abstrichuntersuchung und Kolposkopie sowie histologische Klärung. | Höhergradige intraepitheliale Läsion: schwere Dysplasie, |
| IVb | Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Carcinoma in situ,
invasives Karzinom nicht auszuschließen |
Erneute Abstrichuntersuchung und Kolposkopie sowie histologische Klärung | Kein Äquivalent |
| V | Zellen eines invasiven Zervixkarzinoms oder eines anderen invasiven Tumors | Histologische Sicherung | Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom,
andere bösartige Neubildung |
| 0 | Technisch unbrauchbare Abstriche (z. B. zu wenig Material oder unzureichende Fixierung) | Sofortige Abstrichkontrolle | Kein Äquivalent |
Heilungsaussicht
Bei den Krebsvorstufen CIN I und II ist eine vollständige spontane Rückbildung möglich. Nach einer Behandlung des CIN III und Carcinoma in situ ist von einer vollständigen Heilung auszugehen. Allerdings kann es zu einem erneuten Auftreten solcher Veränderungen kommen. Das Risiko dafür scheint erhöht, wenn eine HPV-Infektion nach einer Konisation weiter besteht.[61][62]
Die Prognose des invasiven Zervixkarzinoms ist abhängig von Stadium, Differenzierungsgrad, Lymphknotenbefall, der Tumorart und der Behandlung. Dabei haben Adenokarzinome eine etwas schlechtere Prognose als Plattenepithelkarzinome. Auch eine alleinige Strahlentherapie ist mit einer etwas schlechteren Prognose im Vergleich zur operativen Behandlung verbunden.[29] Insgesamt liegt die 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland bei ca. 69 %, die 10-Jahres-Überlebensrate bei etwa 65 %.[8]
| FIGO-Stadium | 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland |
|---|---|
| IA | ca. 93 % |
| IB | ca. 92 % |
| IIA | ca. 63 % |
| IIB | ca. 50 % |
| III | ca. 40 % |
| IV | ca. 10 % |
Geschichte
1878 beschrieben der Pathologe Carl Ruge und der Gynäkologe Johann Veit den Gebärmutterhalskrebs erstmals als eigenes Krankheitsbild. Bis dahin hatte man zwischen Gebärmutterhals- und Gebärmutterschleimhautkrebs (Endometriumkarzinom) nicht unterschieden. So hatte der deutsche Frauenarzt Adolf Gusserow 1870 als Erster ein Adenokarzinom (Adenoma malignum) des Gebärmutterhalses beschrieben. Er veröffentlichte die Erkenntnisse in seiner Arbeit Ueber Sarcome des Uterus.[64] Der österreichische Gynäkologe Walther Schauenstein entwickelte 1908 die bis heute gültige These der stufenweisen Pathogenese des Zervixkarzinoms. Seine Arbeit zu histologischen Untersuchungen bei atypischem Plattenepithel an der Portio war eine der ersten Beschreibungen des Oberflächenkarzinoms der Zervix.
Erste Gebärmutterentfernungen bei Krebserkrankungen der Gebärmutter auf vaginalem und abdominalem Weg wurden 1813 von Konrad Johann Martin Langenbeck in Kassel und 1822 von Johann Nepomuk Sauter in Konstanz durchgeführt. Die erste wissenschaftlich fundierte und reproduzierbare einfache Entfernung einer von Krebs befallenen Gebärmutter mittels eines Bauchschnittes führte am 30. Januar 1878 Wilhelm Alexander Freund in Breslau aus.[65][66] Der Eingriff war jedoch damals noch sehr riskant.[67][68] Am 12. August 1879 gelang dem Chirurgen Vincenz Czerny in Heidelberg die Hysterektomie durch die Scheide.[69] Da die Ergebnisse besser waren als bei der Freundschen Operation, wurde in der Folgezeit die vaginale Operation bevorzugt.[70][71]
Karl August Schuchardt führte 1893 in Stettin die erste erweiterte vaginale Gebärmutterentfernung durch, die 1901 von dem Wiener Gynäkologen Friedrich Schauta, später von Walter Stoeckel an der Charité in Berlin und Isidor Alfred Amreich in Wien weiterentwickelt wurde.[72] Der österreichische Gynäkologe Ernst Wertheim entwickelte 1898 eine radikale Operationsmethode über einen Bauchschnitt, die später der Amerikaner Joe Vincent Meigs weiterentwickelte.[73] Erich Burghardt, ein österreichischer Gynäkologe, trug mit seinen Untersuchungen wesentlich zur Verminderung der operativen Radikalität bei Frühstadien des Zervixkarzinoms bei, das heißt zur Verkleinerung der Operation bei gleichen Heilungsergebnissen. Hans Hinselmann, ein deutscher Gynäkologe, entwickelte 1925 mit der Kolposkopie das erste Verfahren zur Früherkennung des Gebärmutterhalskrebses. 1928 erarbeitete der griechische Arzt George Nicolas Papanicolaou mit dem Pap-Test ein weiteres Verfahren zur Frühdiagnostik dieses Tumors. Besondere Verdienste um die Einführung der Zytologie in Verbindung mit der Kolposkopie als Früherkennungsmethode erwarb sich Ernst Navratil, ein österreichischer Gynäkologe. Am 9. Februar 1951 wurden bei einer 31-jährigen Patientin Zervixkarzinomzellen vom Muttermund entnommen, die später in Zellkulturen vermehrt und bis heute zu Forschungszwecken genutzt werden. Die Zellen wurden, nach der Patientin benannt, als HeLa-Zellen bezeichnet.[74] 1971 erfolgte die Einführung des Zervixkarzinomscreenings als Programm in der Bundesrepublik Deutschland.[56]
1974 veröffentlichte Harald zur Hausen erste Berichte über eine mögliche Rolle von Papillomviren beim Zervixkarzinom, wofür ihm 2008 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen wurde.[75] Seit den 1990er Jahren kommt es durch die Einführung neuer Operationstechniken, wie der Trachelektomie oder der Totalen mesometrialen Resektion des Uterus und der Möglichkeit der Lymphknotenentfernung mittels einer Laparoskopie, zu einer stärkeren Individualisierung der operativen Therapie des Zervixkarzinoms mit teilweise bewusst reduzierter, teilweise verbesserter Vollständigkeit (Radikalität) der chirurgischen Karzinomentfernung. Ziel dieser Entwicklung ist, behandlungsbedingte Probleme, wie Blasen- oder Darmentleerungsstörungen durch Nervenschädigungen, oder Folgen einer bislang häufigen Strahlentherapie nach vorangegangener Operation zu vermeiden. In einigen Fällen kann sogar die Erfüllung eines Kinderwunsches ermöglicht werden. 2006 wurde der erste Impfstoff gegen einige Typen von Papillomaviren, der Hauptursache des Gebärmutterhalskrebses, zugelassen.
Literatur
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- Dirk Schadendorf, Wolfgang Queißer (Hrsg.): Krebsfrüherkennung. Allgemeine und spezielle Aspekte der sekundären Prävention maligner Tumoren. Steinkopff, Darmstadt 2003, ISBN 3-7985-1392-9.
- Heinrich Schmidt-Matthiesen, Gunther Bastert, Diethelm Wallwiener (Hrsg.): Gynäkologische Onkologie. Diagnostik, Therapie und Nachsorge – auf der Basis der AGO-Leitlinien. 7., neu bearbeitete und erweiterte Auflage. Schattauer, Stuttgart u. a. 2002, ISBN 3-7945-2182-X.
- Karl-Heinrich Wulf, Heinrich Schmidt-Matthiesen, Hans Georg Bender (Hrsg.): Klinik der Frauenheilkunde und Geburtshilfe. Band 11: Spezielle gynäkologische Onkologie. Teilband 1. 4. Auflage. Urban und Fischer, München 2001, ISBN 3-437-21900-6.
Weblinks
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- S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. In: AWMF online (Stand 05/2021)
- S3-Leitlinie Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. In: AWMF online (Stand 05/2020)
- Gebärmutterhalskrebs: Das Zervixkarzinom, Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), Heidelberg. 16. Juni 2006. Zuletzt abgerufen am 4. September 2014.
- Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung: Ein Abstrich bietet Sicherheit – Krebsvorstufen früh erkennen und rechtzeitig behandeln, Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), Heidelberg. 11. Mai 2010. Zuletzt abgerufen am 4. September 2014.
- Informationen und Aufklärung über Gebärmutterhalskrebs und HPV der ZERVITA
- Informationen zu Gebärmutterhalskrebs vom Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut
Einzelnachweise
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