Adjuvans

Ein Adjuvans, Mehrzahl Adjuvantien, Adjuvantia oder Adjuvanzien (von lateinisch adiuvare = unterstützen, helfen; übersetzt „Hilfsmittel“) ist ein Hilfsstoff, der die Wirkung eines Reagenz (in der Labormedizin) oder eines Arzneistoffes (in der Pharmakologie) verstärkt.[1] Chemisch-physikalisch handelt es sich häufig um Lösungsvermittler, Emulsionen oder Mischungen daraus. Idealerweise sollte ein Adjuvans keine eigenen pharmakologischen Wirkungen aufweisen.

Ein Beispiel für eine arzneiliche Wirkverbesserung durch Adjuvanzien stellt etwa der Einsatz von Penetrationsbeschleunigern dar,[2] wie dem Dimethylsulfoxid (DMSO) in manchen Arzneimitteln zur Anwendung auf der Haut. Durch das beschleunigte Eindringen des Arzneistoffes werden höhere Wirkspiegel im Gewebe erreicht.

Abzugrenzen ist das Adjuvans als Wirkungsverstärker von der adjuvanten Therapie als unterstützende medikamentöse Therapiemaßnahme wie beispielsweise in der Onkologie, Schmerztherapie oder Rheumatherapie. Diese beugt den Nebenwirkungen des Hauptwirkstoffes vor (Beispiele sind die Gabe von Antiemetika in der Schmerztherapie mit Opioiden oder von Protonenpumpenhemmern in der Rheumabehandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika) oder ermöglicht dessen Dosisreduktion (z. B. gleichzeitige Gabe von Coffein mit Paracetamol und/oder Acetylsalicylsäure). Der für die Begleitmedikation eingesetzte Arzneistoff, der selbst pharmakologisch wirksam, aber nicht Hauptwirkungsträger ist, wird ebenfalls als Adjuvans bezeichnet.

Adjuvanzien in der Immunologie

Antigenlösung und Adjuvans in separaten Durchstechflaschen

In der Immunologie werden Adjuvanzien eingesetzt, um die Immunantwort auf eine verabreichte Substanz unspezifisch zu steigern. Das heißt, dass für die spezifische Immunantwort das Antigen, für die Stärke der Antwort im Wesentlichen das Adjuvans verantwortlich ist. Adjuvanzien führen zu einer lokalen Gewebereizung und binden außerdem das Antigen, so dass es nur verzögert freigesetzt wird. Dadurch werden eine erhöhte Antikörperbildung und eine verstärkte Immunantwort erreicht.

Therapeutisch sind Adjuvanzien als Bestandteil von Impfstoffen bedeutsam. In ihrer Funktion als Wirkverstärker stellen sie keinen Arzneistoff, sondern einen pharmazeutischen Hilfsstoff dar. Grundsätzlich gilt die Regel, dass zum Erzielen des erwünschten Effekts die Hilfswirkung eines Adjuvans umso mehr benötigt wird, je kleiner das in Frage kommende Antigen ist. Die Regel trifft nicht zu für Lebendimpfstoffe und Impfstoffe aus bakteriellen Ganzkeimen, da diese zum Erzielen einer entsprechenden Immunantwort keine Adjuvanzien benötigen.[3]

Die Antigenbestandteile sowie die Adjuvanzien sind nur in der jeweiligen Zusammensetzung, die den Impfstoff bildet, zugelassen, nicht aber jeweils für sich alleine.[4]

Beispiele zu Adjuvanzien für Humanimpfstoffe
Bezeichnung / Handelsname	Typ, Zusammensetzung / Aufbau[5][6]	Beschreibung, Verwendung
Aluminiumhydroxid Aluminiumphosphat Aluminiumhydroxyphosphatsulfat[7] Aluminiumkaliumsulfat (Alum)[7][8]	Anorganische Verbindung, Gelstruktur.	Verwendung als Adsorptionsmittel in verschiedenen inaktivierten Impfstoffen wie z. B. Tetanus-, Diphtherie-, Pertussis-, Hepatitis-A-Impfstoff.[9] Aluminiumhaltige Adjuvanzien absorbieren Antigene am häufigsten aufgrund elektrostatischer Wechselwirkungen.[10] Der genaue Mechanismus, wie die Immunantwort angeregt wird, ist noch Gegenstand der Forschung. Erklärt wurde dies zunächst durch eine Depot-Funktion, später wurde die Aufnahme von Antigenen und schließlich wurde auch ein immunstimulierender Mechanismus vorgeschlagen: Beim Depot-Mechanismus geht man davon aus, dass das Adjuvans am Ort der Injektionsstelle das absorbierte Antigen schrittweise freisetzt. Dieser Mechanismus wird von der Beobachtung gestützt, dass Antigene, die stärker am Adjuvans binden, eine stärkere Immunantwort verursachen.[10] Alternativ könnten aluminiumhaltige Adjuvanzien für eine erhöhte Aufnahme von Antigenen durch antigenpräsentierende Zellen, eine verlängerte Antigenpräsentation und verstärkte Wechselwirkungen zwischen CD4-positiven T-Helferzellen und dendritischen Zellen sorgen.[11][12][13] Schließlich besteht auch die Möglichkeit, dass die erworbene Immunantwort direkt stimuliert wird, wobei das NLPR3-Inflammasom aktiviert wird.[4][10] Aluminiumhaltige Adjuvanzien dürfen nicht eingefroren werden, da Kälte das Adjuvans sowie das absorbierte Antigen beeinträchtigen kann.[14]
AS01 (Adjuvant System)	Kombiniertes Adjuvans. Liposomen, MPL und QS21.	Aktivierung der CD4⁺-T-Zell- und der humoralen Immunantwort, Bestandteil im Totimpfstoff Shingrix gegen Herpes-Zoster-Impfstoff (dort in der Formulierung AS01_B), experimentelle Verwendung bei in Prüfung befindlichen Malaria-[15] und Tbc-Impfstoffen[16] (in der Formulierung AS01_E, das halb so viel MPL und QS-21 enthält wie AS01_B[17])
AS02	Kombiniertes Adjuvans. Öl-in-Wasser-Emulsion, MPL und QS21.	Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren, experimentelle Verwendung (Entwicklung Malaria-Impfstoff)
AS03	Öl-in-Wasser-Emulsion. Bestandteile: Squalen, Polysorbat 80, DL-α-Tocopherol	Verwendung als Wirkverstärker in Influenza-Impfstoffen wie z. B. Pandemischer Influenza-Impfstoff A/H1N1 (Pandemrix)[18]
AS04	Kombiniertes Adjuvans. Komplex aus MPL und Aluminiumhydroxid bzw. Aluminiumphosphat	Aktivierung des Toll-like-Rezeptors TLR4. Bestandteil in Fendrix (Hepatitis-B-Impfstoff), Cervarix (HPV-Impfstoff)
CpG-Oligonukleotid	Immunstimulierende DNA-Sequenzen (ISS) aus synthetisch hergestellten Oligonukleotiden mit CpG-Motiven	experimentelle Verwendung in der Entwicklung von Hepatitis B- und Influenza-Impfstoffen
IC31	Kombination des Peptids KLK mit dem Oligodesoxynukleotid ODN1[19]	Aktivierung des Toll-like-Rezeptors TLR9. Experimentelle Verwendung (Entwicklung von Impfstoffen gegen Malaria, Influenza, Tuberkulose)
ISCOMATRIX	Hersteller: CSL Behring. Besteht aus dem gereinigten Quillariasaponin QS21, Cholesterol und Phospholipiden der Zellmembran, welche unter geeigneten Bedingungen 40–50 nm große „Käfigstrukturen“ ausbilden[20]	experimentelle Verwendung in Humanimpfstoffen (zugelassen in Impfstoffen gegen Pferdeinfluenza)[20]
MF59	Öl-in-Wasser-Emulsion. Bestandteile: Squalen, Polysorbat 80, Sorbitantrioleat (Span 85), Natriumcitrat und Citronensäure	Nach Injektion geht MF59 schnell in das Lymphsystem über und beschleunigt die Aufnahme der Antigene in das Immunsystem.[5][21] Verwendung als Wirkverstärker in Influenzaimpfstoffen (z. B. Fluad)[22]
MPL	Monophosphoryl-Lipid A, ein gereinigtes Derivat von Lipopolysacchariden aus Bakterienzellwänden von Salmonella minnesota	Bestandteil von kombinierten Adjuvanzien (AS0x)
QS-21	Oberflächenaktiver Stoff (Saponin) aus der Rinde des südamerikanischen Seifenrindenbaums (Quillaja saponaria)	Verwendung als Matrix in den sogenannten ISCOMs (immunstimulating complexes) und in den kombinierten Adjuvanzien
Virosomen	Doppelmembran aus Phospholipiden (Liposomen), in die die viralen Antigenstrukturen (z. B. Influenzavirus A-Hämagglutinin und Neuraminidase) eingebaut werden; rekonstituierte („künstliche“) Virushülle.	Einsatz in Hepatitis-A-Impfstoffen wie HAVpur und Epaxal

Zu den ältesten heute noch verwendeten immunologischen Emulsionsadjuvanzien zählen Aluminiumsalze (ab 1931)[23] und das inkomplette Freund-Adjuvans (IFA), eine mit einem Emulgator stabilisierte experimentell verwendete Wasser-in-Öl-Emulsion auf Mineralölbasis. Beide führen wegen ihrer ausgeprägt öligen Eigenschaften zu einer starken Gewebereizung.

Bis in die 1970er Jahre wurde darüber hinaus das sogenannte Adjuvans 65 in klinischen Prüfungen für Influenzaimpfstoffe verwendet. Dieses Adjuvans wurde von MSD entwickelt und ist eine Wasser-in-Öl-Emulsion mit 86 % Erdnussöl, 10 % Arlacel A (Mannitmonooleat) als Emulgator sowie 4 % Aluminiummonostearat als Stabilisator.[24][25] Aufgrund seiner Reaktogenität wurde es aber nie zugelassen,[26] zumal eine tierexperimentelle Studie auf ein mögliches kanzerogenes Potential von Arlacel A hinwies.[24] Somit ist das Adjuvans 65 in keinem zugelassenem Impfstoff enthalten.[24]

In Frankreich war in verschiedenen Totimpfstoffen (hauptsächlich die der DTP-Gruppe und in einem pentavalenten Impfstoff gegen Pocken, Gelbfieber, Masern, BCG und Tetanus) das vom Institut Pasteur entwickelte Adjuvans Calciumphosphat enthalten.[27] Es wurde in den späten 1980er Jahren schließlich durch Aluminiumadjuvanzien substituiert. Calciumphosphat ist immer noch ein von der WHO zugelassenes Adjuvans (bis 1,3 mg Calcium pro Dosis) und wird auch im Europäischen Arzneibuch aufgeführt.[27]

AF03 ist ein von Sanofi entwickeltes Adjuvanz auf Basis einer Öl-in-Wasser Emulsion. Es enthält 2,4 mg Polyoxyethylen-Cetostearylether, 2,3 mg Mannitol, 1,9 mg Sorbitanmonooleat und – ähnlich wie AS03 oder MF59 – Squalen (12,4 mg).[28][29] AF03 ist im pandemischen Influenza-Spaltimpfstoff Humenza enthalten, aber dieser wurde nie vermarktet.[30]

Weitere bekannte und verwendete Adjuvanzien sind das Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH) und das Bacillus Calmette-Guérin (BCG).

Einzelnachweise

Adjuvans im Lexikon der Biologie, wissenschaft-online.
P. C. Schmidt: Fiedler Encyclopedia of Excipients. Editio Cantor, 2007, S. 154.
K.-J. Steffens: Impfstoffe: Innovation durch galenische Entwicklung. In: Pharmazeutische Zeitung. 04/2002.
Kenneth Murphy, Casey Weaver: Janeway Immunologie. 9. Auflage. Springer-Verlag, 2018, ISBN 978-3-662-56004-4, S. 960.
H. Gießen: Adjuvanzien. Hilfsstoffe für bessere Vakzinen. In: Pharmazeutische Zeitung. 48/2007.
Dose Optimization Strategies for Vaccines: The Role of Adjuvants and New Technologies. Februar 2008. Report des The National Vaccine Advisory Committee (NVAC) (Memento vom 25. September 2012 im Webarchiv archive.today) im U.S. Department of Health & Human Services.
Armando A Paneque-Quevedo: Inorganic compounds as vaccine adjuvants. Hrsg.: Biotecnología Aplicada. Band 30, Nr. 4, 2013, ISSN 1027-2852, S. 250–256 (englisch, sld.cu).
Nathalie Garçon und Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin’s Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 61, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com).
Kommentar zum Europäischen Arzneibuch. 4.08, Loseblattsammlung, 21. Lfg. 2005.
Nathalie Garçon und Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin’s Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 66, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com).
S. Hutchison, R. A. Benson, V. B. Gibson, A. H. Pollock, P. Garside, J. M. Brewer: Antigen depot is not required for alum adjuvanticity. In: FASEB J. Band 26, Ausgabe 3, 2012, S. 1272–1279. doi:10.1096/fj.11-184556. PMID 22106367; PMC 3289510 (freier Volltext).
T. R. Ghimire, R. A. Benson, P. Garside, J. M. Brewer: Alum increases antigen uptake, reduces antigen degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro. In: Immunol Lett. Band 147, Ausgabe 1-2, 2012, S. 55–62. doi:10.1016/j.imlet.2012.06.002. PMID 22732235; PMC 3477319 (freier Volltext).
A. S. McKee, M. A. Burchill, M. W. Munks, L. Jin, J. W. Kappler, R. S. Friedman, J. Jacobelli, P. Marrack: Host DNA released in response to aluminum adjuvant enhances MHC class II-mediated antigen presentation and prolongs CD4 T-cell interactions with dendritic cells. In: Proc Natl Acad Sci U S A. Band 110, Ausgabe 12, 2013, S. E1122–E1131. doi:10.1073/pnas.1300392110. PMID 23447566; PMC 3607057 (freier Volltext).
Nathalie Garçon und Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin’s Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 64, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com).
Innocent Valéa et al.: Long-term immunogenicity and immune memory response to the hepatitis B antigen in the RTS,S/AS01E malaria vaccine in African children: a randomized trial. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. 17. Januar 2020, S. 1–7, doi:10.1080/21645515.2019.1695457, PMID 31951771.
Dereck R. Tait et al.: Final Analysis of a Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis. In: New England Journal of Medicine. Band 381, Nr. 25, 19. Dezember 2019, S. 2429–2439, doi:10.1056/NEJMoa1909953.
Michel Fochesato et al.: Comparative preclinical evaluation of AS01 versus other Adjuvant Systems in a candidate herpes zoster glycoprotein E subunit vaccine. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. Band 12, Nr. 8, 2. August 2016, S. 2092–2095, doi:10.1080/21645515.2016.1154247, PMID 26933767, PMC 4994747 (freier Volltext).
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Adjuvanzien: Booster für die Impfung. Pharmazeutische Zeitung, 29. März 2017, abgerufen am 22. Mai 2019.
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Jean-Daniel Masson et al.: Calcium phosphate: a substitute for aluminum adjuvants? In: Expert Review of Vaccines. Band 16, Nr. 3, 4. März 2017, S. 289–299, doi:10.1080/14760584.2017.1244484, PMID 27690701.
Phuong Nguyen-Contant et al.: Squalene-Based Influenza Vaccine Adjuvants and Their Impact on the Hemagglutinin-Specific B Cell Response. In: Pathogens (Basel, Switzerland). Band 10, Nr. 3, 17. März 2021, S. 355, doi:10.3390/pathogens10030355, PMID 33802803, PMC 8002393 (freier Volltext).
Fachinformation Humenza. (PDF) In: EMA. 2011, S. 2, abgerufen am 22. November 2021.
John S. Tregoning et al.: Adjuvanted influenza vaccines. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. Band 14, Nr. 3, 4. März 2018, S. 550–564, doi:10.1080/21645515.2017.1415684, PMID 29232151, PMC 5861793 (freier Volltext).

Weiterführende Literatur

A. S. McKee, M. K. MacLeod, J. W. Kappler, P. Marrack: Immune mechanisms of protection: can adjuvants rise to the challenge? In: BMC biology. Band 8, April 2010, S. 37, doi:10.1186/1741-7007-8-37, PMID 20385031, PMC 2864095 (freier Volltext).
Ennio De Gregorio, Elena Caproni, Jeffrey B. Ulmer: Vaccine Adjuvants: Mode of Action. In: Frontiers in Immunology. 4, 2013. doi:10.3389/fimmu.2013.00214.
Giuseppe Del Giudice et al.: Correlates of adjuvanticity: A review on adjuvants in licensed vaccines. In: Seminars in Immunology. Band 39, Oktober 2018, S. 14–21, doi:10.1016/j.smim.2018.05.001, PMID 29801750.

Weblinks

Wiktionary: Adjuvans – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

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[biolex-1] Adjuvans im Lexikon der Biologie, wissenschaft-online.

[2] P. C. Schmidt: Fiedler Encyclopedia of Excipients. Editio Cantor, 2007, S. 154.

[steffens2002-3] K.-J. Steffens: Impfstoffe: Innovation durch galenische Entwicklung. In: Pharmazeutische Zeitung. 04/2002.

[:2-4] Kenneth Murphy, Casey Weaver: Janeway Immunologie. 9. Auflage. Springer-Verlag, 2018, ISBN 978-3-662-56004-4, S. 960.

[PZ2007-5] H. Gießen: Adjuvanzien. Hilfsstoffe für bessere Vakzinen. In: Pharmazeutische Zeitung. 48/2007.

[hhs-6] Dose Optimization Strategies for Vaccines: The Role of Adjuvants and New Technologies. Februar 2008. Report des The National Vaccine Advisory Committee (NVAC) (Memento vom 25. September 2012 im Webarchiv archive.today) im U.S. Department of Health & Human Services.

[:1-7] Armando A Paneque-Quevedo: Inorganic compounds as vaccine adjuvants. Hrsg.: Biotecnología Aplicada. Band 30, Nr. 4, 2013, ISSN 1027-2852, S. 250–256 (englisch, sld.cu).

[8] Nathalie Garçon und Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin’s Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 61, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com).

[ABKomm-9] Kommentar zum Europäischen Arzneibuch. 4.08, Loseblattsammlung, 21. Lfg. 2005.

[:0-10] Nathalie Garçon und Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin’s Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 66, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com).

[11] S. Hutchison, R. A. Benson, V. B. Gibson, A. H. Pollock, P. Garside, J. M. Brewer: Antigen depot is not required for alum adjuvanticity. In: FASEB J. Band 26, Ausgabe 3, 2012, S. 1272–1279. doi:10.1096/fj.11-184556. PMID 22106367; PMC 3289510 (freier Volltext).

[12] T. R. Ghimire, R. A. Benson, P. Garside, J. M. Brewer: Alum increases antigen uptake, reduces antigen degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro. In: Immunol Lett. Band 147, Ausgabe 1-2, 2012, S. 55–62. doi:10.1016/j.imlet.2012.06.002. PMID 22732235; PMC 3477319 (freier Volltext).

[13] A. S. McKee, M. A. Burchill, M. W. Munks, L. Jin, J. W. Kappler, R. S. Friedman, J. Jacobelli, P. Marrack: Host DNA released in response to aluminum adjuvant enhances MHC class II-mediated antigen presentation and prolongs CD4 T-cell interactions with dendritic cells. In: Proc Natl Acad Sci U S A. Band 110, Ausgabe 12, 2013, S. E1122–E1131. doi:10.1073/pnas.1300392110. PMID 23447566; PMC 3607057 (freier Volltext).

[14] Nathalie Garçon und Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin’s Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 64, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com).

[15] Innocent Valéa et al.: Long-term immunogenicity and immune memory response to the hepatitis B antigen in the RTS,S/AS01E malaria vaccine in African children: a randomized trial. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. 17. Januar 2020, S. 1–7, doi:10.1080/21645515.2019.1695457, PMID 31951771.

[16] Dereck R. Tait et al.: Final Analysis of a Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis. In: New England Journal of Medicine. Band 381, Nr. 25, 19. Dezember 2019, S. 2429–2439, doi:10.1056/NEJMoa1909953.

[17] Michel Fochesato et al.: Comparative preclinical evaluation of AS01 versus other Adjuvant Systems in a candidate herpes zoster glycoprotein E subunit vaccine. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. Band 12, Nr. 8, 2. August 2016, S. 2092–2095, doi:10.1080/21645515.2016.1154247, PMID 26933767, PMC 4994747 (freier Volltext).

[18] Pandemrix: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF; 1,2 MB), Stand 2. Oktober 2009.

[19] Adjuvans IC31^®. (Memento vom 26. Januar 2013 im Webarchiv archive.today) auf der Website des Herstellers, Intercell AG.

[csl-20] CSL Behring ISCOMATRIX^® Adjuvant (Memento vom 30. April 2009 im Internet Archive).

[novartis-21] Novartis MF59^® Adjuvant Fact Sheet (Memento vom 12. Oktober 2013 im Internet Archive) (PDF-Datei; 48 kB).

[22] Adjuvanzien: Booster für die Impfung. Pharmazeutische Zeitung, 29. März 2017, abgerufen am 22. Mai 2019.

[Maschmann-23] Ernst Maschmann, Emil Küster, Werner Fischer: Über die Fähigkeit des Tonerde-Präparates B, Diphtherie-Toxin zu adsorbieren. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 64, 1931, S. 2174, doi:10.1002/cber.19310640851.

[:3-24] Alex Kasprak: Are Pharmaceutical Companies Hiding the Presence of Peanut Oil in Vaccines? In: Snopes. 16. Februar 2017, abgerufen am 28. April 2020 (amerikanisches Englisch).

[25] Rajesh K. Gupta et al.: Adjuvants – a balance between toxicity and adjuvanticity. In: Vaccine. Band 11, Nr. 3, 1. Januar 1993, S. 293–306, doi:10.1016/0264-410X(93)90190-9.

[26] Gary Ott et al.: MF59 Design and Evaluation of a Safe and Potent Adjuvant for Human Vaccines. In: Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (= Pharmaceutical Biotechnology). Springer US, Boston, MA 1995, S. 277–296, doi:10.1007/978-1-4615-1823-5_10.

[:4-27] Jean-Daniel Masson et al.: Calcium phosphate: a substitute for aluminum adjuvants? In: Expert Review of Vaccines. Band 16, Nr. 3, 4. März 2017, S. 289–299, doi:10.1080/14760584.2017.1244484, PMID 27690701.

[28] Phuong Nguyen-Contant et al.: Squalene-Based Influenza Vaccine Adjuvants and Their Impact on the Hemagglutinin-Specific B Cell Response. In: Pathogens (Basel, Switzerland). Band 10, Nr. 3, 17. März 2021, S. 355, doi:10.3390/pathogens10030355, PMID 33802803, PMC 8002393 (freier Volltext).

[29] Fachinformation Humenza. (PDF) In: EMA. 2011, S. 2, abgerufen am 22. November 2021.

[30] John S. Tregoning et al.: Adjuvanted influenza vaccines. In: Human Vaccines & Immunotherapeutics. Band 14, Nr. 3, 4. März 2018, S. 550–564, doi:10.1080/21645515.2017.1415684, PMID 29232151, PMC 5861793 (freier Volltext).