Klinische Studie

Eine klinische Studie ist in der evidenzbasierten Medizin und klinischen Forschung eine Form der Erhebung. Sie wird mit Patienten oder gesunden Probanden durchgeführt und ist eine Voraussetzung für die behördliche Arzneimittelzulassung.

Ziel ist es, Medikamente, bestimmte Behandlungsformen, medizinische Interventionen[1] oder Medizinprodukte auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen. Klinische Studien werden durchgeführt, um wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten und die medizinische Behandlung zu verbessern.

Der erste Einsatz einer erfolgversprechenden medizinischen Behandlung am Menschen sollte daher eine klinische Studie mit dem Ziel sein, Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Therapien zu testen.[2] Eine solche Studie kann allerdings erst dann stattfinden, wenn ausreichend Daten für eine sichere Durchführung vorhanden sind und ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission vorliegt. Um äußerliche Störeinflüsse zu minimieren, werden derartige Studien in einem kontrollierten Umfeld durchgeführt.[1]

Kontrollgruppen

Kontrollierte klinische Studien testen eine medizinische Intervention an Patienten, wobei zwei oder mehr Patientengruppen miteinander verglichen werden. Die sogenannte Verumgruppe erhält die Behandlung, die getestet werden soll, und die Kontrollgruppe erhält beispielsweise eine alternative Behandlung oder Placebo. Beide Gruppen werden nachverfolgt und verglichen um festzustellen, ob die Wirkung der Behandlung der Verumgruppe besser war als die der Kontrollgruppe (oder nicht).

Studiendesign

Einteilung klinischer Studien

Interventionsstudie

Beobachtungsstudie

vergleichende
Gruppen

Randomisierte
kontrollierte Studie

Nichtrandomisierte
kontrollierte
Studie

Deskriptive
Studie

Analytische
Studie

Kohorten-
Studie

Fall-Kontroll-
Studie

Querschnitts-
Studie

Es werden Interventionsstudien und Beobachtungsstudien unterschieden (siehe Abbildung).[3] Bei dem zu wählenden Studiendesign kommt der Randomisierung große Bedeutung zu. Diese wird bei kontrollierten Studien so gut wie immer durchgeführt, meist in Kombination mit Verblindung. Bei einer Doppelblindstudie darf weder dem Prüfarzt noch dem Patienten bekannt sein, welcher Therapiegruppe der Patient zugewiesen wird. Durch die Verblindung kann bewussten und unbewussten Einflüssen auf das Behandlungsergebnis vorgebeugt werden und somit die Glaubwürdigkeit der Studie und ihrer Resultate erhöht werden. Nur bei strikter Geheimhaltung der Randomisierungscodes können Selektionseffekte vermieden werden.[2] Kontrollierte Studien sind insbesondere zum Wirkungsnachweis erforderlich; allerdings gibt es Ausnahmen, etwa wenn beispielsweise eine Kontrollgruppe ethisch nicht vertretbar ist (bspw. kein hinreichend wirksames Kontrollmedikament zur Verfügung steht). Kontrollierte Studien können gelegentlich nicht verblindet werden, beispielsweise wenn sich eine der Gruppen einer invasiven Prozedur (bspw. Operation) unterziehen muss und ein „Scheineingriff“ in der Vergleichsgruppe unethisch wäre. Weitere wichtige Aspekte der Studienplanung und Durchführung sind:

Studienregistrierung (siehe unten)
Prüfplan (englisch: Protocol)
Auswahl der Probanden/Patienten (Einschluss- und Ausschlusskriterien)
Festlegung der zu messenden Parameter
Art der Dosierung
Art der Kontrollgruppe
Methode zur Datenauswertung

Nach der Anzahl der an der Studie teilnehmenden Einrichtungen unterscheidet man Multicenter-Studien (auch multizentrische Studie genannt) und unizentrische Studien (auch monozentrische Studie genannt).

Arzneimittelprüfung

Die klinische Prüfung von Arzneimitteln ist eine am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen (§ 4, Absatz 23 Arzneimittelgesetz, AMG). Im Rahmen der Entwicklung eines neuen Therapieansatzes stellen die klinischen Studien den letzten Schritt in einer langen Entwicklung zum fertigen Medikament dar. Sie sind ein wichtiger Bestandteil der universitären Pharmaforschung, bei der es im Wesentlichen um die Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit von Medikamenten geht. Abhängig von der Fragestellung können viele Arten von Studien zum Einsatz kommen, etwa zur Evaluation von neuen chirurgischen oder radiologischen Therapieansätzen oder Medizinprodukten, deren Design im Medizinproduktegesetz festgeschrieben ist. Abhängig vom Stadium der Entwicklung der Intervention können kleinere Pilotstudien oder große Megastudien durchgeführt werden.

Adaptives Studiendesign bei der Entwicklung neuer Medikamente

Da Anzahl und Umfang der klinischen Studien und damit verbundene Kosten und Belastungen für Patienten in den letzten Jahren erheblich gestiegen sind, wird von der Pharmaindustrie vermehrt auf adaptives Studiendesign gesetzt.

Dessen Grundprinzip ist es, dass eine konventionelle klinische Studie bestimmte Annahmen für ein Modell trifft, die nicht ganz korrekt die Realität wiedergeben. Die nicht zutreffenden Annahmen führen z. B. zu unnötig großen oder zu niedrigen Patientenzahlen.

Beispiel 1: Die Variabilität eines Messparameters der Studie. Die Variabilität eines zu bestimmenden Parameters ist eine wesentliche Einflussgröße für die benötigte Anzahl von Patienten zur Überprüfung einer Hypothese, also z. B. der Wirksamkeit einer Therapie.

Das Vorgehen besteht nun darin, eine Studie in zwei Abschnitte zu unterteilen, Lernphase und Bestätigungsphase. In der Lernphase werden die Annahmen der ursprünglichen Studienplanung überprüft. Erkennt man z. B. in der Lernphase, dass die Variabilität eines Parameters geringer ist als angenommen, kann die ursprünglich geplante Patientenzahl reduziert und trotzdem die zu prüfende Hypothese mit hinreichender Sicherheit geprüft bzw. widerlegt werden.

Beispiel 2: Bei Phase-II-Studien zur Dosisfindung werden oft vier oder mehr Dosierungen gleichzeitig parallel überprüft (z. B. randomisiert, doppel-verblindet und placebokontrolliert). Es kann nun aber vorkommen, dass man in der Lernphase erkennt, dass z. B. die niedrigste Dosierung unwirksam ist und erst höhere Dosierungen die gewünschte Wirkung zeigen. Nach der Lernphase wird daher der Studienarm mit der niedrigsten Dosierung abgebrochen, die übrigen drei Dosierungen werden in der Bestätigungsphase weiter untersucht.

Studien, bei denen wegen relativer Erfolglosigkeit alle Studienarme bis auf einen abgebrochen werden, werden unter Umständen weitergeführt, um die Anwendung des in diesem Arm eingesetzten Therapieprotokolls, das sich den anderen Armen gegenüber als überlegen herausgestellt hat, zu propagieren.

Planung und Durchführung

Festlegung eines Studienprogrammes, Zielrichtung und grobe Planung der Abfolge mehrerer Studien hintereinander
Prüfplan (Planung einer einzelnen Studie innerhalb eines Programmes). Es wird ein Prüfplan erstellt, der u. a.:
- die Ziele und zu überprüfende Hypothese,
- das Studiendesign,
- die Behandlung (Medikament, Dosierung etc.),
- die statistischen Auswertemethoden,
- die Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten,
- die zu erhebenden Messwerte (Standardlaborwerte wie Blutwerte, Urinuntersuchungen, Leberwerte sowie spezielle Messwerte von Biomarkern etc.),
- die Visitenplanung (an denen Messwerte erhoben werden) und
- Abbruchkriterien für einen Patienten enthält. Das Studienprotokoll muss von Behörden genehmigt werden.
Patientenrekrutierung. In einer Screeningphase werden demografische Werte (z. B. Geschlecht, Alter, Gewicht etc.), sowie Laborwerte etc. von Kandidaten für die Studie erhoben. Erfüllt ein Kandidat die Einschlusskriterien, wird er nach Zustimmung in die Studie mit aufgenommen.
Durchführung der Studie. Die klinischen Studien der Pharmaindustrie werden von den Pharmakonzernen selbst oder auch von spezialisierten Dienstleistern (Contract Research Organisations) durchgeführt. Die erhobenen Daten werden in ein Klinisches Datenbankmanagement-System (Clinical Database Management System, CDBMS) und in ein LIMS-System eingegeben. Haben alle Patienten die Studie durchlaufen (es gibt auch Drop Outs, die aufgrund verschiedener Ereignisse die Teilnahme an Studien abbrechen), so wird das CDBMS für Eingaben gesperrt (Database Lock).
Statistische Analyse (Biostatistik). Nach dem Database Lock werden die geplanten statistischen Analysen durchgeführt und entsprechende Berichte (Reports) erzeugt. Je nach Zweck der Studie (Marketingstudie, Phase-I- oder -III-Studie) dient der Bericht als Grundlage zur Publikation oder ist Bestandteil eines Zulassungsantrages.

Geschichte und andere Studientypen

In Deutschland war der Thalidomid-(Contergan)-Skandal, bei dem die unerwünschten und schweren Nebenwirkungen lange unbemerkt blieben einer der Hauptgründe für das Festsetzen strengerer Regeln bei der Einführung neuer Pharmaka.

In manchen Fällen sind jedoch kontrollierte und randomisierte Studien nicht oder nur schwer durchführbar. Gründe hierfür können sein:

die Seltenheit der Krankheit
Ausschluss einer Kontrollgruppe aus ethischen Gründen, wenn davon auszugehen ist, dass der zu testende Wirkstoff einen gravierenden therapeutischen Vorteil besitzt
invasive Therapien (wenn beispielsweise eine Scheinoperation durchgeführt werden müsste)

Daher gibt es auch weniger strenge Studien-Typen, wie etwa die Fall-Kontroll-Studie, die Kohorten-Studie oder die Prä-Post-Studie. Diese lassen nur Aussagen mit einer gewissen Unsicherheit über die untersuchte Therapieform zu. Im Rahmen der evidenzbasierten Medizin wird heute versucht, für jedes therapeutische Vorgehen eine möglichst gute wissenschaftliche Grundlage zu schaffen. An oberster Stelle steht dabei die Metaanalyse mehrerer randomisierter Studien, an unterster die Expertenmeinung, dazwischen die angeführten Studien.

Im März 2006 kam es mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412, der bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch eingesetzt werden sollte, bei einer klinischen Phase-I-Studie in London zu einer katastrophalen inflammatorischen Reaktion bei den sechs Probanden und in Folge zu multiplem Organversagen, das die Betroffenen knapp überlebten.[4]

Phasen einer Arzneimittelstudie

Die Entwicklung eines Medikamentes wird in sogenannte klinische Phasen unterteilt. Diese Unterteilung geht auf den Code of Federal Regulations (CFR, Sammlung der Bundesverordnungen) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA, US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel) zurück. Die Genehmigung zu einer klinischen Studie der nächsthöheren Phase wird von der entsprechenden Aufsichtsbehörde üblicherweise nur dann erteilt, wenn die vorangegangene Studienphase mit Erfolg abgeschlossen wurde.

Phase	Personen	Dauer	Hauptziel
0	ca. 10–15	Wochen	Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Tests mit subtherapeutischen Dosen, z. B. Microdosing
I	ca. 20–80	Wochen bis Monate	Erstmalige Anwendung an gesunden Probanden, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments
II	ca. 50–200	Monate	Überprüfung des Therapiekonzepts (Proof of Concept, Phase IIa), Bestimmung der geeigneten Therapiedosis (Dose Finding, Phase IIb), positive Effekte der Therapie sollten zu beobachten sein
III	ca. 200–10.000	Monate bis Jahre	Signifikanter Wirksamkeitsnachweis (Pivotal Study) und Marktzulassung der Therapie; nach Marktzulassung werden laufende Studien dann zu IIIb-Studien
IV	ab ca. 1000 bis Millionen	Jahre	Erfolgen mit bereits zugelassenen Medikamenten in der zugelassenen Indikation. Zulassungsbehörden verlangen oftmals derartige Studien, z. B. zur Feststellung sehr seltener Nebenwirkungen, die erst in großen Patientenkollektiven erkennbar sind. Häufig werden Phase-IV-Studien aber auch zu Marketingzwecken verwendet

Bevor ein typischer Wirkstoff in die Studienphase-I einer klinischen Arzneimittelstudie geht, hat dieser etwa ein Jahrzehnt lang präklinische Studien durchlaufen. Nach einer FDA-Veröffentlichung (2004) hat ein solcher Wirkstoff eine Chance von 8 %, schließlich auch die Zulassung, bzw. Marktreife zu erlangen. Ursache hierfür ist in den meisten Fällen mangelnde Wirksamkeit oder ungünstige Pharmakokinetik des neuen Wirkstoffs im Menschen.[5] Etwa 10 % aller Wirkstoffe in klinischen Studien scheitern wegen unerwarteter Nebenwirkungen im Menschen trotz der zuvor durchgeführten Tierversuche, alleine 30 % der toxischen Effekte, die im Menschen auftreten, werden durch die Tierversuche nicht vorhergesagt.[6] Aufgrund dieser Unsicherheit muss bei den ersten Anwendungen am Menschen vorsichtig vorgegangen werden.

Die Studienphase-III ist für die Zulassung eines Arzneimittels entscheidend. In dieser Studienphase wird dessen Wirksamkeit überprüft. Für gewöhnlich werden mehr Studienteilnehmer benötigt als für die vorangegangenen Studienphasen.[7]

Klinische Prüfung von Medizinprodukten

Wie bei Arzneimitteln werden auch bei Medizinprodukten klinische Studien in der Form klinischer Prüfungen durchgeführt. So sind für alle Medizinprodukte klinische Prüfungen durchzuführen, sofern nicht die Verwendung bestehender klinischer Daten ausreichend gerechtfertigt ist. Eine klinische Prüfung ist generell erforderlich, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:[8]

Es handelt sich um ein komplett neuartiges Medizinprodukt (d. h., es gibt keine Literatur zu einem vergleichbaren Produkt bzw. es gibt kein vergleichbares Produkt).
Ein bestehendes Medizinprodukt wurde so modifiziert, dass ein signifikanter Einfluss auf die klinische Sicherheit und das Leistungsvermögen zu erwarten ist.
Es handelt sich um ein Medizinprodukt mit einer neuen Indikation.
Es wird neues, bislang unbekanntes Material verwendet bzw. ein bekanntes Material wird in einer neuen anatomischen Region des Körpers verwendet oder das Medizinprodukt wird langfristig angewendet.

Das Ziel der klinischen Prüfung und der darauf ausgerichtete Prüfplan basiert auf einer klinischen Bewertung. Die Durchführung klinischer Prüfungen von Medizinprodukten orientiert sich an den gleichen Anforderungen wie für den Arzneimittelbereich. Sie bedarf eines dezidierten Prüfplanes nach DIN EN ISO 14155[9] durch einen qualifizierten Leiter der klinischen Prüfung (Prüfarzt), des Nachweises der Sicherheit des betreffenden Produktes, einer Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde BfArM (§ 22a MPG), der zustimmenden Bewertung der nach § 22 Abs. 1 MPG zuständigen Ethik-Kommission (§ 20 Abs. 1 MPG), der Aufklärung und Einwilligung des Patienten und des Abschlusses einer Probandenversicherung. Weitere Details sind in Deutschland in der Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV) und in der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) geregelt.

Die Qualitätsanforderungen für klinische Prüfungen von Medizinprodukten (Norm EN ISO 14155 – Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen) und Arzneimittelstudien (Leitlinie zur guten klinischen Praxis, ICH E6 (R1)) sind vergleichbar. Im Unterschied zu pharmakologischen Studien ist es bei Medizinprodukten (z. B. bei Implantaten oder aktiven Medizinprodukten) oft nicht möglich, ein Placebo zu verwenden. In diesen Fällen gelingt es aber manchmal, eine Vergleichsuntersuchung gegen die Anwendung eines am Markt etablierten Medizinproduktes durchzuführen.

Die Ergebnisse der klinischen Prüfung werden zusammen mit bestehenden klinischen Daten (z. B. aus wissenschaftlicher Fachliteratur) in der klinischen Bewertung beurteilt. Sie dienen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens dem Nachweis der Konformität des Produktes mit den regulatorischen Anforderungen.

Sponsoren und Finanzierer

Die wichtigsten Finanzierer klinischer Studien sind die pharmazeutische Industrie (siehe auch Pharmaforschung) und staatliche Förderer (beispielsweise das BMBF oder die DFG). Der Sponsor einer klinischen Studie ist dahingegen eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und die Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.[10] Mit der Umsetzung der europäischen GCP-Richtlinie[11] ist für jede klinische Prüfung mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten ein Sponsor erforderlich geworden.[12]

Der Sponsor ist in der Regel also nicht der Finanzierer der Studie. Möchte beispielsweise ein Universitätsinstitut eine Studie im Rahmen einer BMBF-Förderrichtlinie durchführen, ist der Sponsor nicht das BMBF, sondern normalerweise die Universität. Der Sponsor kann zur Sicherstellung einer korrekten klinischen Prüfung Sponsorpflichten an Dritte, wie zum Beispiel an ein Auftragsforschungsinstitut, delegieren.

Alle renommierten Journals mit Peer-Review verlangen die Nennung des Finanzierers aus Transparenzerwägungen ausdrücklich in der Veröffentlichung, um dem Leser zu ermöglichen, etwaige interessengeleitete Ergebnisse zu durchschauen (z. B. wenn ein Medikament des Finanzierers sich in der Studie als überlegen gegenüber einem Konkurrenzprodukt erweist). In den USA ist dieses Vorgehen vorgeschrieben, während in Deutschland die Nennung des Finanzierers bisher (2007) nur per Selbstverpflichtung erfolgt.

Bei mehreren Untersuchungen zeigte sich, dass eine Finanzierung der pharmazeutischen Industrie statistisch signifikante Auffälligkeiten im publizierten Studienergebnis zugunsten der Interessen des Finanzierers verursacht. Im zweiteiligen Artikel Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen der Zeitschrift Deutsches Ärzteblatt wird dieses Problem ausführlich untersucht.

„Bei der Beurteilung eines Arzneimittels führen Angaben aus publizierten Studien, die von pharmazeutischen Unternehmen finanziert wurden, häufig zu einem verzerrten Bild. Dies wird nicht durch die methodische Qualität der Arzneimittelstudien erklärt.“[13]

„Die Finanzierung durch ein pharmazeutisches Unternehmen wirkt sich in verschiedenen Bereichen im Ablauf einer Arzneimittelstudie aus und führt häufig zu einem für den pharmazeutischen Sponsor positiven Ergebnis. Der Zugang der Öffentlichkeit zu Studienprotokollen und Ergebnissen muss gewährleistet werden. Darüber hinaus sollten verstärkt Arzneimittelstudien durchgeführt werden, die unabhängig von pharmazeutischen Unternehmen finanziert werden.“[14]

Europäische und nationale rechtliche Regelwerke

Folgende Dokumente sind bei Planung und Durchführung klinischer Arzneimittel- und Medizinproduktestudien zu beachten:

Richtlinie 2001/20/EG über die Anwendung der guten klinischen Praxis des europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln
Richtlinie 2005/28/EG über Grundsätze und Leitlinien der guten klinischen Praxis der Kommission vom 8. April 2005 zur Festlegung von Grundsätzen und ausführlichen Leitlinien der guten klinischen Praxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate sowie von Anforderungen für die Erteilung einer Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr solcher Produkte.
Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG). Aktuell ist die 14. Novelle des AMG in Kraft. Mit der Novellierung durch das Zwölfte Gesetz zur Änderung des AMG vom 30. Juli 2004 wurde u. a. die Richtlinie 2001/20/EG umgesetzt (§§ 40 – 42a AMG).
Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V) vom 9. August 2004.
Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Diese Leitlinie des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) beschreibt Details der methodisch-fachlichen Anforderungen an klinische Prüfungen.
Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz – MPG). Wird ab Mai 2021 schrittweise durch das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz für alle Produkte im Anwendungsbereich der Verordnung (EU) 2017/745 abgelöst.
Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte, zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 178/2002 und der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 und zur Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG des Rates (Europäische Medizinprodukte-Verordnung).
Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG) vom 28. April 2020.

Weitere Definitionen

Prüfpräparat: Prüfpräparate sind Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden (§ 3 Abs. 3 GCP-V).
Sponsor: Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt (§ 4 Abs. 24 AMG).
Prüfer: Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt (bzw. bei einer zahnmedizinischen Prüfung ein Zahnarzt) oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Der Prüfer hat mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation zu benennen und benennt qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung (LKP) benannt (§ 4 Abs. 25 AMG).
Ethikkommission: Ethikkommission ist ein unabhängiges Gremium aus im Gesundheitswesen und in nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen, dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von betroffenen Personen im Sinne des Absatzes 2a zusichern und diesbezüglich Vertrauen der Öffentlichkeit zu schaffen, indem es unter anderem zu dem Prüfplan, der Eignung der Prüfer und der Angemessenheit der Einrichtungen sowie zu den Methoden, die zur Unterrichtung der betroffenen Personen und zur Erlangung ihrer Einwilligung nach Aufklärung benutzt werden und zu dem dabei verwendeten Informationsmaterial Stellung nimmt. (§ 3 Abs. 2c GCP-V).
Leiter der klinischen Prüfung (LKP): Die GCP-Richtlinie sieht die Person des Leiters der klinischen Prüfung nicht vor. Die Umsetzung durch die 12. AMG-Novelle erfolgte jedoch, ohne auf die Person des Leiters der klinischen Prüfung zu verzichten. Im Falle von multizentrischen Studien soll einer der teilnehmenden Prüfer die Position des Leiters der klinischen Prüfung einnehmen. Bei monozentrischen Studien wird dieser ersetzt durch den Prüfer des einzigen Prüfzentrums. Die Leitung der Studie unterliegt im Fall einer multizentrischen Studie dem Leiter der klinischen Prüfung, im Fall einer monozentrischen Studie dem Prüfer (§ 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG). Bezüglich der Qualifikation der verantwortlichen Person nach § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG ist mit der 12. AMG-Novelle der Arztvorbehalt gefallen. Notwendig ist eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln.
First Patient First Visit (FPFV; engl. für erster Patient erste Visite; synonym FSFV; first subject, first visit): der erste Studienteilnehmer/Patient einer klinischen Studie – Zeitpunkt der ersten Verabreichung des Testmedikamentes. Last Patient Last Visit (engl. für letzter Patient finale Visite; synonym LSLV; last subject last visit): der letzte Studienteilnehmer/Patient in einer klinischen Studie – Zeitpunkt der letzten Visite

Voraussetzung für eine klinische Prüfung

Die rechtlichen Vorgaben für die Durchführung einer Klinischen Prüfung finden sich in §§ 40, 41, 42 und 42a des Arzneimittelgesetzes. Im Rahmen der 12. AMG-Novelle wurde für die klinische Prüfung von Arzneimitteln (mit Ausnahme von Gentransferarzneimitteln, Arzneimittel der somatischen Zelltherapie und Arzneimittel mit gentechnisch veränderten Organismen) ein implizites Genehmigungsverfahren eingeführt. Der Ablauf des Genehmigungsverfahrens stellt sich im Prinzip wie folgt dar:

Beantragung einer EudraCT-Nummer (Registrierung der klinischen Prüfung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) durch ein Web-Formular). Die EudraCT-Nummer wird dem Antragsteller per E-Mail mitgeteilt. Die eingegebenen Daten können für das weitere Genehmigungsverfahren ausgedruckt werden.
Schriftlicher Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Bundesoberbehörde (in Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. das Paul-Ehrlich-Institut (PEI)). In der Regel hat die Bundesoberbehörde für die Erteilung einer expliziten Genehmigung 30 Tage Zeit. Erfolgt innerhalb dieser 30 Tage keine Mitteilung der zuständigen Bundesoberbehörde, gilt die Studie als genehmigt (§ 42 Abs. 2 AMG).
Gleichzeitig ist ein schriftlicher Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Ethik-Kommission gemäß § 40 Abs. 1 Satz 2 AMG zu stellen. Die Zuordnung der zuständigen Ethik-Kommission bei multizentrischen Studien erfolgt über die geographische Position des Prüfzentrums des Leiters der klinischen Prüfung. Die für ihn verantwortliche Ethik-Kommission wird die so genannte zuständige Ethik-Kommission. Einzelheiten über die notwendigen Antragsunterlagen finden sich in § 7 Abs. 2 und 3 GCP-Verordnung. Im Falle einer multizentrischen klinischen Prüfung bewertet die zuständige Ethik-Kommission im Benehmen mit den beteiligten Ethik-Kommissionen, wobei die zuständige Ethik-Kommission im Verfahren federführend ist. Die beteiligten (lokalen) Ethik-Kommissionen prüfen die Qualifikation der Prüfer und die Geeignetheit der Prüfstellen in ihrem Zuständigkeitsbereich. Die Bewertung der lokalen Ethik-Kommissionen muss der zuständigen Ethik-Kommission innerhalb von 30 Tagen nach Antragseingang vorliegen (§ 8 Abs. 5 GCP-V). Bei monozentrischen Studien wird diejenige Ethik-Kommission zuständig, die für den Hauptprüfer zuständig ist. Sind mehrere Prüfer in einem Prüfzentrum vorhanden, wird einer der Prüfer zum Hauptprüfer. Der Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung ist schriftlich bei der Ethik-Kommission einzureichen (§ 7 Abs. 1 GCP-V). Den Eingang des Antrags hat die Ethik-Kommission dem Sponsor innerhalb von 10 Tagen zu bestätigen (§ 8 Abs. 1 GCP-V). Innerhalb von höchstens 60 Tagen nach Eingang eines ordentlichen Antrags übermittelt die zuständige Ethik-Kommission dem Sponsor und der zuständigen Bundesoberbehörde ihre mit Gründen versehene Bewertung.
Liegt sowohl eine Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde als auch eine zustimmende Bewertung der zuständigen Ethik-Kommission vor, kann nach Anzeige der klinischen Prüfung bei der bundeslandspezifisch festgelegten zuständigen Behörde (z. B. Gesundheitsamt eines Landkreises) mit der Studie begonnen werden.

Da der Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung gleichzeitig bei der zuständigen Bundesoberbehörde und der zuständigen Ethik-Kommission gestellt werden kann, bewerten beide Institutionen jeweils andere Aspekte. Die zuständige Bundesoberbehörde prüft vor allem die Qualität und Sicherheit des (Prüf)Arzneimittels. Für die Prüfung relevant sind also pharmakologisch-toxikologische und analytische Unterlagen sowie klinische Daten zum Prüfpräparat. Hauptaugenmerk der Prüfung durch die Ethik-Kommission liegt auf ethischen Gesichtspunkten und dem Schutz der Prüfungsteilnehmer.

Während der COVID-19-Pandemie wurde im Mai 2020 in Deutschland eine Rechtsverordnung des Bundesministeriums für Gesundheit erlassen, nach der die federführende Ethik-Kommission multizentrische klinische Studien bewertet, die der Vorbeugung oder der Behandlung von COVID-19 dienen, und dies ausnahmsweise ohne Benehmen mit den beteiligten Ethik-Kommissionen (§ 8 Abs. 2 MedBVSV). Diese Ausnahmeregelung war zunächst längstens bis zum 31. März 2021 befristet (§ 5 Abs. 4 Satz 1 IfSG a.F.). Im März 2021 beschloss der Bundestag das Gesetz zur Fortgeltung der die epidemische Lage von nationaler Tragweite betreffenden Regelungen, wonach die Ausnahmeregelung aufgrund einer Änderung des Infektionsschutzgesetzes bei einer Fotgeltung der epidemischen Lage auch über den 31. März 2021 hinaus gelten wird, der Bundesrat billigte das zustimmungsbedürftige Gesetz in seiner Sitzung vom 26. März 2021.[15]

Siehe auch

Literatur

Michael Benesch, Elisabeth Raab-Steiner: Klinische Studien lesen und verstehen. 2., aktualisierte und überarbeitete Auflage. UTB Facultas, Wien 2018, ISBN 978-3-8385-4896-8.
Sibylle Biefang, Martin A Schreiber, Wolfgang Köpcke: Manual für die Planung und Durchführung von Therapiestudien. Internat. Inst. für Wissenschaftl. Zsarb., Schloß Reisenburg 1981, OCLC 174006101.
R., Eberhardt, Ch., Herrlinger, K., Dommisch, S., Kienzle-Horn, A., Völp: Management und Monitoring klinischer Prüfungen. 7., überarbeitete und aktualisierteage 2018 Auflage. ECV Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften, Aulendorf, ISBN 978-3-87193-459-9.
Martin Schumacher, Gabi Schulgen: Methodik klinischer Studien. Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung. 3. Auflage. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-540-85136-3.
Joachim A. Schwarz, Anja Kerchlango, Gabriele Schwarz, Axel Thiele, Rudolf H. Völler: Leitfaden klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten Arzneimittelentwicklung - Good Clinical Practice - Planung - Organisation - Durchführung und Dokumentation. 4., aktualisierte und erw. Auflage. ECV, Editio-Cantor-Verl, Aulendorf 2011, ISBN 978-3-87193-394-3.
Konrad Wink: Wie liest und bewertet man eine klinische Studie? Schattauer, Stuttgart 2006, ISBN 3-7945-2527-2.

Weblinks

International Clinical Trials Registry Platform der WHO (ICTRP) Informationen über das internationale Studienregisternetzwerk
Deutsches Register Klinischer Studien Suche nach Studien in Deutschland
ClinicalTrials.gov Datenbank des National Institutes of Health (USA) – Klinische Studien aus vielen Ländern (engl.)
„Klinischen Prüfung“ Informationen zu Genehmigungsverfahren, Meldepflichten, Definitionen, Formulare, FAQ etc. auf der Website des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
Declaration of Helsinki (englisch)
Codes of Federal Regulation

21 CFR Part 11 – Electronic Records; Electronic Signatures
21 CFR Part 50 – Protection of Human Subjects
21 CFR Part 54 – Financial Disclosure by Clinical Investigator
21 CFR Part 56 – Institutional Review Board
21 CFR Part 312 – Investigational New Drug Application
21 CFR Part 314 – Applications for FDA Approval to Market a New Drug

Publikationsseite klinischer Daten der EMA

Einzelnachweise

Bandolier: Clinical trial Archivierte Kopie (Memento vom 18. August 2010 im Internet Archive)
M. Schumacher, G. Schulgen: Methodik klinischer Studien. Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung. 2008.
Henrik Kessler: Kurzlehrbuch Medizinische Psychologie und Soziologie. Thieme, 2015, ISBN 978-3-13-152473-7 (google.de [abgerufen am 4. August 2015]).
Zeit, 2006: Pillentest http://www.zeit.de/2006/13/M-Pillentest
H. Kubinyi: Drug research: myths, hype and reality. In: Nat Rev Drug Discov. Bd. 2, 2003, S. 665–669, PMID 12904816.
P. Greaves, A. Williams, M. Eve: First dose of potential new medicines to humans: how animals help. In: Nat Rev Drug Disc. Bd. 3, 2004, S. 226–236, PMID 15031736.
Biontech/Pfizer reichen weitere Daten zu Auffrischungsimpfung ein. In: Aerzteblatt.de. 26. August 2021, abgerufen am 9. September 2021 („Das deutsche Unternehmen Biontech und sein US-Partner Pfizer wollen weitere Daten für die Zulassung einer Auffrischungsimpfung gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 bei der US-Arzneimittelbehörde FDA einreichen.“ →Quelle: ebenda).
Co-ordination of Notified Bodies – Medical Devices (NB-MED): Recommendation NB-MED/2.7/Rec1 (Memento vom 6. Mai 2014 im Internet Archive) (PDF; 33 kB)
Norm DIN EN ISO 14155:2011 – Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – Gute klinische Praxis
Definition in Richtlinie 2001/20/EG, Artikel 2 (e).
Umsetzung in Deutschland etwa durch die GCP-Verordnung
DAZ Aktuell: 12. AMG-Novelle: Hohe Regelungsdichte rund um die klinische Prüfung, Deutsche Apothekerzeitung 2004, Nr. 23 vom 30. Mai 2005, S. 24.
Gisela Schott: Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen – Teil 1: Qualitative systematische Literaturübersicht zum Einfluss auf Studienergebnisse, -protokoll und -qualität (dt.), Dtsch Arztebl Int 2010; 107(16): 279-85 doi:10.3238/arztebl.2010.0279 (engl.)
Gisela Schott: Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen – Teil 2: Qualitative systematische Literaturübersicht zum Einfluss auf Autorschaft, Zugang zu Studiendaten sowie auf Studienregistrierung und Publikation (dt.), Dtsch Arztebl Int 2010; 107(17): 295-301 doi:10.3238/arztebl.2010.0295 (engl.)
Bundesrat Kompakt. Das wichtigste zur Sitzung. Bundesrat, abgerufen am 26. März 2021.

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[Bandolier-1] Bandolier: Clinical trial Archivierte Kopie (Memento vom 18. August 2010 im Internet Archive)

[Schumacher-2] M. Schumacher, G. Schulgen: Methodik klinischer Studien. Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung. 2008.

[3] Henrik Kessler: Kurzlehrbuch Medizinische Psychologie und Soziologie. Thieme, 2015, ISBN 978-3-13-152473-7 (google.de [abgerufen am 4. August 2015]).

[Zeit-4] Zeit, 2006: Pillentest http://www.zeit.de/2006/13/M-Pillentest

[5] H. Kubinyi: Drug research: myths, hype and reality. In: Nat Rev Drug Discov. Bd. 2, 2003, S. 665–669, PMID 12904816.

[6] P. Greaves, A. Williams, M. Eve: First dose of potential new medicines to humans: how animals help. In: Nat Rev Drug Disc. Bd. 3, 2004, S. 226–236, PMID 15031736.

[7] Biontech/Pfizer reichen weitere Daten zu Auffrischungsimpfung ein. In: Aerzteblatt.de. 26. August 2021, abgerufen am 9. September 2021 („Das deutsche Unternehmen Biontech und sein US-Partner Pfizer wollen weitere Daten für die Zulassung einer Auffrischungsimpfung gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 bei der US-Arzneimittelbehörde FDA einreichen.“ →Quelle: ebenda).

[8] Co-ordination of Notified Bodies – Medical Devices (NB-MED): Recommendation NB-MED/2.7/Rec1 (Memento vom 6. Mai 2014 im Internet Archive) (PDF; 33 kB)

[9] Norm DIN EN ISO 14155:2011 – Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – Gute klinische Praxis

[10] Definition in Richtlinie 2001/20/EG, Artikel 2 (e).

[11] Umsetzung in Deutschland etwa durch die GCP-Verordnung

[12] DAZ Aktuell: 12. AMG-Novelle: Hohe Regelungsdichte rund um die klinische Prüfung, Deutsche Apothekerzeitung 2004, Nr. 23 vom 30. Mai 2005, S. 24.

[13] Gisela Schott: Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen – Teil 1: Qualitative systematische Literaturübersicht zum Einfluss auf Studienergebnisse, -protokoll und -qualität (dt.), Dtsch Arztebl Int 2010; 107(16): 279-85 doi:10.3238/arztebl.2010.0279 (engl.)

[14] Gisela Schott: Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen – Teil 2: Qualitative systematische Literaturübersicht zum Einfluss auf Autorschaft, Zugang zu Studiendaten sowie auf Studienregistrierung und Publikation (dt.), Dtsch Arztebl Int 2010; 107(17): 295-301 doi:10.3238/arztebl.2010.0295 (engl.)

[15] Bundesrat Kompakt. Das wichtigste zur Sitzung. Bundesrat, abgerufen am 26. März 2021.