N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid

Strukturformel
Allgemeines
Name	N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
Andere Namen	2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid (IUPAC); MSTFA;
Summenformel	C6H12F3NOSi
Kurzbeschreibung	klare, farblose Flüssigkeit[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	246-331-6
ECHA-InfoCard	100.042.104
PubChem	32510
ChemSpider	30134
Wikidata	Q27158313
Eigenschaften
Molare Masse	199,25 g·mol−1
Aggregatzustand	flüssig
Dichte	1,075 g·cm−3 (25 °C)[1]
Siedepunkt	78–79 °C (130 mmHg)[2]; 130–132 °C (760 mmHg)[1];
Dampfdruck	11,7 hPa (27 °C)[1]
Löslichkeit	löslich in Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF)[3]
Brechungsindex	1,4720 (25 °C, 589 nm)[4]
Sicherheitshinweise
H- und P-Sätze	H: 226‐315‐319‐335
	P: 261‐305+351+338 [1]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (MSTFA) ist ein Silylierungsreagenz zur Einführung der Trimethylsilylgruppe TMS als Schutzgruppe für H-acide funktionelle Gruppen, insbesondere für Hydroxygruppen. MSTFA bildet bei der Silylierung besonders flüchtige Reaktionsprodukte und eignet sich daher für die Derivatisierung niedermolekularer Verbindungen für gaschromatographische GC- und massenspektrometrische MS-Analysen.[5]

Vorkommen und Darstellung

Manfred Donike synthetisierte MSTFA erstmals 1969 als Reagenz zur Herstellung von O-, N- und S-Trimethylsilylderivaten.[2] Dabei reagiert N-Methyltrifluoracetamid (MTFA) und Trimethylchlorsilan in Benzol in Gegenwart von Triethylamin zu MSTFA (Ausbeute 90–95 %).

Synthese von MSTFA mit Triemthylsilylchlorid

Zur Isolierung des Endprodukts muss das entstehende hygroskopische Triethylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluss abfiltriert und das karzinogene Lösungsmittel Benzol abdestilliert werden.

Industriell wird N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid durch Reaktion von N-Methyltrifluoracetamid und N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) hergestellt.[6]

Synthese von MSTFA: Patent Shin-Etsu

Die Ausgangsverbindung N-Methyltrifluoracetamid ist einfach aus Trifluoressigsäureanhydrid TFAA[7] oder Trifluoressigsäureethylester[8] und Methylamin, N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) aus Acetamid und Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Triethylamin zugänglich.[9][10]

Bei optimierter Prozessführung – Reaktion ohne Lösungsmittel, Temperatur zwischen 40 und 130 °C – kann MSTFA neben dem ebenfalls als Silylierungsmittel brauchbaren Nebenprodukt N-Trimethylsilylacetamid (TMS-Acetamid) in 94 %iger Ausbeute erhalten werden.

Eigenschaften

N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid ist eine klare, farblose und feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit.

Anwendungen

Die Umwandlung einer para-ständigen Carboxygruppe in eine Nitrilgruppe verläuft quantitativ durch Dehydratisierung mit einem Kupfersalz und N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid MSTFA in Toluol bei 100 °C.[11]

4-Fluorbenzonitril durch Dehydratisierung von 4-Fluorbenzamid

MSTFA wird dabei zu N-Methyltrifluoracetamid und Hexamethyldisiloxan hydrolysiert.

Wichtigste Anwendung für N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid ist die Darstellung von Trimethylsilylderivaten von Verbindungen, die Hydroxy-, Carboxy-, primären und sekundären Amino- und Thiolgruppen tragen,[12] für die GC- und GC/MS-Analytik. Die gebildeten Trimethylsilyl(TMS)-Derivate sind flüchtiger, weniger polar und thermisch stabiler als die Ausgangssubstanzen. Bei der Trimethylsilylierung entsteht aus MSTFA wiederum N-Methyltrifluoracetamid, das wegen seiner hohen Flüchtigkeit im Gaschromatogramm vor den TMS-Derivaten erscheint, wodurch das unerwünschte Überlagern mit Messsubstanzpeaks vermieden wird.

Die Grundlagen dazu wurden von dem später als „Doping-Papst“ bekannt gewordenen Manfred Donike[13] in mehreren frühen Publikationen gelegt, z. B. zum Nachweis der Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und der als Aufputschmittel verwendeten Phenylalkylamine Amphetamin, Methamphetamin und Ephedrin.[14][15][16]

Silylierung von Ephedrin

Zur Trimethylsilylierung der weniger reaktiven Indolalkylamine, wie z. B. Tryptamin, Melatonin und Serotonin werden Gemische von MSTFA mit N-Methyltrifluoracetamid MTFA und Imidazol eingesetzt.[17]

Silylierung von Serotonin

Die Reaktion kann auch durch Zugabe von Trimethylchlorsilan TMCS, Trimethylsilylimidazol (TMS-imidazol) oder des sehr reaktiven Iodtrimethylsilans TMIS beschleunigt werden.

Auch Sexualhormone, wie das zur Empfängnisverhütung eingesetzte Ethinylestradiol[18] oder anabole Steroide wie Testosteron[19] können in biologischen Proben nach Derivatisierung mit MSTFA durch GC/MS quantitativ bestimmt werden.

Silylierung von Testosteron

Derivatisierung mit MSTFA und anschließende GC/MS eignet sich auch zur Strukturaufklärung organischer Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen.[5]

Einzelnachweise

Datenblatt N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 28. September 2019 (PDF).
M. Donike: N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid, ein neues Silylierungsmittel aus der Reihe der silylierten Amide. In: J. Chromatogr. A. Band 42, 1969, S. 103–104, doi:10.1016/S0021-9673(01)80592-6.
Ellen M. Leahy: 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone. In: e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2001, doi:10.1002/047084289X.rd342.
Eintrag zu N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide bei TCI Europe, abgerufen am 28. September 2019.
D. Urbach: MSTFA und MSTFA-D9 – unverzichtbare Werkzeuge für die massenspektrometrische Strukturaufklärung. In: Toxichem Krimtech. Band 79, Nr. 3, 2012, S. 137–146 (gtfch.org [PDF]).
Patent US4663471: Method for the preparation of N-methyl-N-trimethylsilyl trifluoroacetamide. Angemeldet am 14. August 1986, veröffentlicht am 5. Mai 1987, Anmelder: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Erfinder: T. Shinohara, Y. Inoue.
E.N. Gate et al.: Structural studies on bioactive compounds. 4. A structure-antitumor activity study on analogs of N-methylformamide. In: J. Med. Chem. Band 29, Nr. 6, 1986, S. 1046–1052, doi:10.1021/jm00156a024.
E.R. Bissell, M. Finger: Fluorine-containing nitrogen compounds. I. Trifluoroethylamines. In: J. Org. Chem. Band 24, Nr. 9, 1959, S. 1256–1259, doi:10.1021/jo01091a024.
L. Birkofer, A. Ritter, W. Gießler: Bis-silylierte Carbonsäureamide. In: Angew. Chem. Band 75, Nr. 1, 1963, S. 93–94, doi:10.1002/ange.19630750127.
Patent US3397220: Silylating process and agent. Angemeldet am 23. September 1964, veröffentlicht am 13. August 1968, Anmelder: General Electric Co., Erfinder: J.F. Klebe.
S. Enthaler, M. Weidauer: Copper-catalyzed dehydration of primary amides to nitriles. In: Catal. Lett. Band 141, 2014, S. 1079–1085, doi:10.1007/s10562-011-0660-9.
Improved Detection & Identification using MSTFA/MSTFA-d₉ Derivatization - GC/MS Case Study of Amphetamine. In: Contributed Article. Merck KGaA, abgerufen am 1. Oktober 2019.
GESTORBEN: Manfred Donike. In: Der Spiegel. Nr. 35, 1995 (online – 28. August 1995).
M. Donike: N-Trifluoracetyl-O-trimethylsilyl-phenolalkylamine, Darstellung und massenspezifischer gaschromatographischer Nachweis. In: J. Chromatogr. A. Band 103, Nr. 1, 1975, S. 91–112, doi:10.1016/S0021-9673(00)83805-4.
G. Forsdahl, G. Gmeiner: Investigation of the silylation of ephedrines using N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoroacetamide. In: J. Chromatogr. B. Band 811, Nr. 2, 2004, S. 201–208, doi:10.1016/j.chromb.2004.09.002.
Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Biochemie: Stimulantien-Analytik.
M. Donike, R. Gola, L. Jaenicke: Nachweis von Indolalkylaminen nach selektiver Derivatisierung. In: J. Chromatogr. A. Band 134, Nr. 2, 1977, S. 385–395, doi:10.1016/S0021-9673(00)88537-4.
Y.-Q. Zhou, Z.-J. Wang, N. Jia: Formation of multiple trimethylsilyl derivatives in the derivatization of 17α-ethinylestradiol with BSTFA or MSTFA followed by gas chromatography-mass spectrometry determination. In: J. Environm. Sci. Band 19, Nr. 7, 2007, S. 879–884, doi:10.1016/S1001-0742(07)60146-6.
Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Biochemie: Anabol androgene Steroidhormone (Anabolika)

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[Sigma-1] Datenblatt N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 28. September 2019 (PDF).

[Donike-2] M. Donike: N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid, ein neues Silylierungsmittel aus der Reihe der silylierten Amide. In: J. Chromatogr. A. Band 42, 1969, S. 103–104, doi:10.1016/S0021-9673(01)80592-6.

[e-EROS-3] Ellen M. Leahy: 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone. In: e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2001, doi:10.1002/047084289X.rd342.

[TCI-4] Eintrag zu N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide bei TCI Europe, abgerufen am 28. September 2019.

[Urbach-5] D. Urbach: MSTFA und MSTFA-D9 – unverzichtbare Werkzeuge für die massenspektrometrische Strukturaufklärung. In: Toxichem Krimtech. Band 79, Nr. 3, 2012, S. 137–146 (gtfch.org [PDF]).

[Shinohara-6] Patent US4663471: Method for the preparation of N-methyl-N-trimethylsilyl trifluoroacetamide. Angemeldet am 14. August 1986, veröffentlicht am 5. Mai 1987, Anmelder: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Erfinder: T. Shinohara, Y. Inoue.

[7] E.N. Gate et al.: Structural studies on bioactive compounds. 4. A structure-antitumor activity study on analogs of N-methylformamide. In: J. Med. Chem. Band 29, Nr. 6, 1986, S. 1046–1052, doi:10.1021/jm00156a024.

[8] E.R. Bissell, M. Finger: Fluorine-containing nitrogen compounds. I. Trifluoroethylamines. In: J. Org. Chem. Band 24, Nr. 9, 1959, S. 1256–1259, doi:10.1021/jo01091a024.

[9] L. Birkofer, A. Ritter, W. Gießler: Bis-silylierte Carbonsäureamide. In: Angew. Chem. Band 75, Nr. 1, 1963, S. 93–94, doi:10.1002/ange.19630750127.

[10] Patent US3397220: Silylating process and agent. Angemeldet am 23. September 1964, veröffentlicht am 13. August 1968, Anmelder: General Electric Co., Erfinder: J.F. Klebe.

[11] S. Enthaler, M. Weidauer: Copper-catalyzed dehydration of primary amides to nitriles. In: Catal. Lett. Band 141, 2014, S. 1079–1085, doi:10.1007/s10562-011-0660-9.

[12] Improved Detection & Identification using MSTFA/MSTFA-d₉ Derivatization - GC/MS Case Study of Amphetamine. In: Contributed Article. Merck KGaA, abgerufen am 1. Oktober 2019.

[13] GESTORBEN: Manfred Donike. In: Der Spiegel. Nr. 35, 1995 (online – 28. August 1995).

[14] M. Donike: N-Trifluoracetyl-O-trimethylsilyl-phenolalkylamine, Darstellung und massenspezifischer gaschromatographischer Nachweis. In: J. Chromatogr. A. Band 103, Nr. 1, 1975, S. 91–112, doi:10.1016/S0021-9673(00)83805-4.

[15] G. Forsdahl, G. Gmeiner: Investigation of the silylation of ephedrines using N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoroacetamide. In: J. Chromatogr. B. Band 811, Nr. 2, 2004, S. 201–208, doi:10.1016/j.chromb.2004.09.002.

[16] Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Biochemie: Stimulantien-Analytik.

[17] M. Donike, R. Gola, L. Jaenicke: Nachweis von Indolalkylaminen nach selektiver Derivatisierung. In: J. Chromatogr. A. Band 134, Nr. 2, 1977, S. 385–395, doi:10.1016/S0021-9673(00)88537-4.

[18] Y.-Q. Zhou, Z.-J. Wang, N. Jia: Formation of multiple trimethylsilyl derivatives in the derivatization of 17α-ethinylestradiol with BSTFA or MSTFA followed by gas chromatography-mass spectrometry determination. In: J. Environm. Sci. Band 19, Nr. 7, 2007, S. 879–884, doi:10.1016/S1001-0742(07)60146-6.

[19] Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Biochemie: Anabol androgene Steroidhormone (Anabolika)