Ephedrin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ephedrin
Andere Namen	L-(−)-Ephedrin; (1R,2S)-2-Methylamino-1-phenylpropan-1-ol;
Summenformel	C10H15NO
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff mit schwachem Eigengeruch[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
ECHA-InfoCard	100.005.528
PubChem	9294
DrugBank	DB01364
Wikidata	Q219626
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R01AA03; R03CA02; S01FB02; A08AA56;
Wirkstoffklasse	Sympathomimetikum
Wirkmechanismus	indirektes Sympathomimetikum
Eigenschaften
Molare Masse	165,24 g·mol−1; 174,2 g·mol−1 (Hemihydrat); 201,7 g·mol−1 (Hydrochlorid); 428,5 g·mol−1 (Sulfat);
Schmelzpunkt	38–40 °C[2][3]; 40 °C (Hemihydrat)[3]; 217–220 °C (Hydrochlorid)[3]; 245 °C (Sulfat)[3];
Siedepunkt	225 °C[2]
pKS-Wert	10,25[4]
Löslichkeit	mäßig in Wasser (50 g·l−1 bei 20 °C)[1]; löslich in Ethanol und Chloroform[2];
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 302‐314‐317
	P: 260‐270‐280‐301+312‐303+361+353‐305+351+338 [1]
Toxikologische Daten	600 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[4]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Ephedrin ist ein Alkaloid aus der Gruppe der Phenylethylamine. Es besitzt eine stimulierende Wirkung und kommt natürlich in Pflanzen der Gattung Meerträubel vor. Dort ist es zusammen mit Pseudoephedrin (seinem Diastereomer) das Hauptalkaloid.[6]

In isolierter oder synthetisch hergestellter Form werden Ephedrin und Pseudoephedrin aufgrund ihrer sympathomimetischen Wirkung für vielfältige medizinische Zwecke verwendet. Früher wurden sie z. B. häufig gegen die Symptome des Asthma bronchiale, zum Abschwellen der Nasenschleimhäute bei Schnupfen und in der Augenheilkunde als Ersatz für Atropin eingesetzt. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis gilt dabei jedoch als ungünstig, weshalb beide Substanzen dafür kaum mehr gebraucht werden.

Ephedrin wird heute gelegentlich noch zur Behandlung von Hypotonie und der Schlafkrankheit Narkolepsie gebraucht. Da es sich als Vorläuferstoff zur Herstellung von Methamphetamin eignet, wurde seine Abgabe in fast allen Ländern streng reglementiert.

Geschichte

Nagai Nagayoshi isolierte reines Ephedrin erstmals 1885 aus Ephedra vulgaris. Mitte der 1920er Jahre wurde Ephedrin durch Untersuchungen von Carl Frederic Schmidt wiederentdeckt und charakterisiert. Die Firma E. Merck brachte es dann in synthetischer Form als Racemat unter dem Markennamen Ephetonin erstmals als Antiasthmatikum auf den Markt.[7][8][9][10]

Vorkommen

Chinesisches Meerträubel (Ephedra sinica) enthält neben anderen Alkaloiden auch Ephedrin.

Ephedrin in Flaschen

Eine bekannte natürliche Ephedrinquelle ist insbesondere die Meerträubelsorte Ephedra sinica. Ihre Verwendung als „Mahuang“ (麻黃) in der chinesischen Medizin kann auf eine sehr lange Tradition zurückblicken.[11][12][13] Die kreislaufstärkende Wirkung wurde schon im „Pen-Tsao-Kang-Mu“ zitiert.[14]

Auch viele andere der etwa 45 bekannten Arten der Pflanzenfamilie Ephedraceae enthalten herzkreislaufwirksame Alkaloide. Die beiden Hauptalkaloide sind dabei Ephedrin und Pseudoephedrin. Diese machen dabei 70–99 % des Gesamtalkaloidgehaltes aus. Der Ephedrin-Gehalt liegt dabei zwischen 0 %–90 % des Gesamtalkaloid-Gehaltes, der Pseudoephedrin-Gehalt zwischen 0,1 und 99 %.[13]

Pharmakologie

Ephedrin ist ein indirektes Sympathomimetikum von schwächerer, jedoch länger anhaltender Wirkung als das körpereigene Stresshormon Adrenalin. Es wirkt wie dieses als direkter Adrenozeptor-Agonist blutdrucksteigernd, herzstimulierend, bronchienerweiternd und appetithemmend. Aufgrund dieses Wirkspektrums findet es Verwendung in Arzneimitteln gegen Hypotonie, chronische Bronchitis, Asthmaanfälle und zur Abschwellung der Schleimhäute bei Schnupfen sowie als Bestandteil von Appetitzüglern.[2]

Ephedrin setzt Noradrenalin frei und führt damit zu einer Steigerung der adrenergen Transmission. Da es keine Hydroxygruppen am Phenylring aufweist, kann es die Blut-Hirn-Schranke passieren (allerdings nicht so effizient wie Amphetamin oder Methamphetamin). Die gängige Dosis liegt bei 25–50 mg; Dosen über 50 mg können bereits zu unangenehmen Nebenwirkungen führen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 3–6 Stunden.[15]

Ephedrin verringert die Proteinabbaurate und steigert vermutlich auch die Proteinbiosynthese. Durch die erhöhte Körpertemperatur kommt es zu einem leicht erhöhten Ruheenergiebedarf im Körper.[16] Auch eine euphorisierende und aphrodisierende Wirkung ist möglich, die jedoch oft mit Erektionsschwierigkeiten verbunden ist. Eine Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit konnte in Studien für die alleinige Einnahme von Ephedrin nicht nachgewiesen werden, einige Publikationen beschreiben aber einen Leistungszuwachs bei der Kombination von Ephedrin mit Koffein.[17][18]

Bei Überdosierung sind die Nebenwirkungen vielfältig: Unruhe, Angst, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Tremor, Pulsrasen, Schwitzen, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, Halluzinationen, Delirium, Kopfschmerzen und selten Krämpfe.

Rechtslage

Ephedrin und Pseudoephedrin können als Grundstoff zur Synthese des Betäubungsmittels Methamphetamin (Crystal Meth) verwendet werden. Daher gelten sie in der Europäischen Union als überwachungsbedürftige Drogenausgangsstoffe[19]. Der Umgang mit ihnen ist daher in Deutschland durch das Grundstoffüberwachungsgesetz unter Strafandrohung stark eingeschränkt. Methamphetamin ist in Deutschland in Anlage II zum Betäubungsmittelgesetz erfasst, so dass ein Handeltreiben damit sowie jeder Besitz strafbar ist[20].

Wegen seiner appetithemmenden und subjektiv leistungssteigernden Wirkung wird Ephedrin („Ephis“) oft als Dopingmittel eingesetzt, oft in Kombination mit Coffein und Acetylsalicylsäure (auch ECA-Stack genannt). Ephedrin gehört zu den Substanzen, die für Sportler bei Wettkämpfen verboten sind.[21]

In vielen Ländern wurden Ephedrin enthaltende Medikamente – beispielsweise als Wachmacher für Autofahrer – vom Markt genommen.[22] Die Substanz kann durch andere Wirkstoffe ersetzt werden, wodurch einem Gebrauch zu nicht-medizinischem Zweck vorgebeugt werden kann. In Deutschland war ein Kombipräparat namens Vencipon N auf dem Markt, welches mit 10 mg eine Dosis enthielt, die den Appetit zügeln sollte, um Diäten medikamentös zu unterstützen.[23] In Dosen von etwa 50–70 mg wurde es als Stimulans eingesetzt. Dieses Präparat wurde daher ebenfalls vom Markt genommen.[24] Das Erkältungsmittel Wick MediNait enthält als nicht rezeptpflichtiges Arzneimittel Ephedrin in geringer Konzentration (20,7 mg pro 100 ml).[25][26]

Bis 2001 waren Ephedrinpräparate frei in deutschen Apotheken erhältlich. Danach wurde der freie Zugang verwehrt, weil diese Präparate hauptsächlich zum nicht-medizinischen Gebrauch als Appetitzügler oder Rauschmittel gekauft worden seien. Auch Ephedra-Kraut ist in deutschen Apotheken nur noch mit Rezept zu erwerben. Seit einer Änderung des Arzneimittelgesetzes AMG vom 1. April 2006 sind ephedrinhaltige Substanzen (inkl. Pflanzenteile) rezeptpflichtig.[27]

Das Führen von Kraftfahrzeugen unter dem Einfluss von Ephedrin kann eine Straftat nach § 316 StGB darstellen, sofern eine Fahruntüchtigkeit nachgewiesen werden kann.

Herstellung und Gewinnung

Das Vorprodukt Phenylacetylcarbinol entsteht bei der mikrobiellen Acylierung von Benzaldehyd. Die weiteren Schritte sind Kondensation des Phenylacetylcarbinols mit Methylamin und die anschließende katalytische Reduktion zu Ephedrin. Auf diesem Weg entsteht fast nur die optisch aktive L-(−)-Form des Ephedrins.

Der Wirkstoff kann jedoch auch aus verschiedenen Ephedra-Arten gewonnen werden wie zum Beispiel Ephedra distachya oder Ephedra sinica. Eine Gewinnung kann ähnlich wie bei Coffein durch Extraktion aus Pflanzenteilen erfolgen.

Analytik

Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Ephedrin wird die Kopplung von Gaschromatographie und HPLC mit der Massenspektrometrie nach angemessener Probenvorbereitung eingesetzt. Für gaschromatographische Nachweise werden häufig Derivatisierungen vorgenommen.[28] Die Bestimmung vermittels der HPLC kann in der Regel auch ohne Derivatisierung durchgeführt werden.[29][30] Diese Analytik eignet sich ebenfalls zur Bestimmung von Ephedrin in Nahrungsmittelsupplementen.[31] Auch die zuverlässige Bestimmung in Abwasserproben ist mit den genannten Verfahren möglich.[32]

Handelsnamen

Diverse Generika, Caniphedrin (CH, vet.)
Helopyrin (A)

Weblinks

Commons: Ephedrin – Sammlung von Bildern

Wiktionary: Ephedrin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Ephedrin. In: Erowid. (englisch)

Einzelnachweise

Eintrag zu Ephedrin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 24. Januar 2022. (JavaScript erforderlich)
Eintrag zu Ephedrin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 5. März 2011.
Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.
Eintrag zu Ephedrine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
Eintrag zu Ephedrine im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 1. Februar 2016. Hersteller bzw. Inverkehrbringer können die harmonisierte Einstufung und Kennzeichnung erweitern.
Albert Gossauer: Struktur und Reaktivität der Biomoleküle, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, 2006, S. 248, ISBN 978-3-906390-29-1.
Jahresbericht Physiologie und experimentelle Pharmakologie. Springer, Band 9, Ausgabe 1, 1930, S. 831.
Ephedrin-Ephetonin (Aus der Geschichte eines vergessenen und wieder entdeckten Heilmittels), Kurz-Dokumentarfilm, 1928/1929. In: filmportal.de. Deutsches Filminstitut, abgerufen am 5. Juli 2021.
H. Kreitmair: Chemisches Zentralblatt, Band 98, 1927, S. 1847.
H. Kreitmair: Die Wirkung von Ephedrin Merck auf den experimentell erzeugten asthmatischen Anfall. In: Klin Wochenschr. Band 5, Nummer 51, 1926, S. 2403–2404.
中藥材圖像數據庫 - 麻黃 Mahuang. In: libproject.hkbu.edu.hk. Abgerufen am 1. November 2015 (chinesisch).
Bernd Schäfer: Naturstoffe in der chemischen Industrie, Spektrum Akademischer Verlag, 2007, S. 376–377, ISBN 978-3-8274-1614-8.
Bundesinstitut für Risikobewertung: Risikobewertung von Pflanzen und pflanzlichen Zubereitungen, Ephedra spp. (Meerträubel-Arten). S. 223–239, Berlin 2012 (PDF; 1,8 MB).
Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 167.
Eintrag zu Ephedrine in der DrugBank der University of Alberta
M. D. Vukovich, R. Schoorman, C. Heilman, P. Jacob, N. L. Benowitz: Caffeine-herbal ephedra combination increases resting energy expenditure, heart rate and blood pressure. In: Clinical and experimental pharmacology & physiology. Band 32, Nummer 1–2, 2005 Jan–Feb, S. 47–53, doi:10.1111/j.1440-1681.2005.04152.x. PMID 15730434.
Chee Chen, Ayu Muhamad, Foong Ooi: Herbs in exercise and sports. In: Journal of Physiological Anthropology. 31, 2012, S. 4, doi:10.1186/1880-6805-31-4, PMC 3375032 (freier Volltext)
Michael E. Powers: Ephedra and Its Application to Sport Performance: Another Concern for the Athletic Trainer? In: J Athl Train. 2001 Oct–Dec; 36(4): S. 420–424. PMC 155439 (freier Volltext)
jeweils ein in Anhang I (Kategorie 1) der Verordnung (EG) Nr. 273/2004 des Europäische Parlaments und des Rates vom 11. Februar 2004 betreffend Drogenausgangsstoffe erfasster Stoff, zum Zweck ihr Artikel 1
§ 29 ff. Betäubungsmittelgesetz mit Anlage II zum BtMG, also nicht verschreibungsfähig
The World Anti-Doping Code: The 2009 Prohibited List, International Standard. (Memento vom 19. Juli 2014 im Internet Archive) (PDF; 177 kB) S. 7–8.
R. Hutterer: Fit in Anorganik: Das Prüfungstraining für Mediziner, Chemiker und Biologen. Springer, 2012, ISBN 3-834-81901-8 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
Die Medizinische Welt. F. K. Schattauer-Verlag, 1956, S. 130f.
T. Geschwinde: Rauschdrogen: Marktformen Und Wirkungsweisen. 5. Auflage, Springer, 2007, ISBN 3-540-43542-5, S. 445. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
T. Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag, 2010, ISBN 3-13-152952-0, S. 369. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
Inhaltsstoffe von Wick Medinait Saft. In: apotheken-umschau.de, abgerufen am 6. November 2017.
Verordnung zur Neuordnung der Verschreibungspflicht von Arzneimitteln (AMVVNV). V. v. 21. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3632); Geltung ab 1. Januar 2006.
Mohamed KM, Bakdash A: Comparison of 3 Derivatization Methods for the Analysis of Amphetamine-Related Drugs in Oral Fluid by Gas Chromatography-Mass Spectrometry., Anal Chem Insights. 2017 Aug 24;12:1177390117727533. PMID 28890655
Gray N, Heaton J, Musenga A, Cowan DA, Plumb RS, Smith NW: Comparison of reversed-phase and hydrophilic interaction liquid chromatography for the quantification of ephedrines using medium-resolution accurate mass spectrometry., J Chromatogr A. 2013 May 10;1289:37-46, PMID 23570855
Kojima A, Nishitani Y, Sato M, Kageyama S, Dohi M, Okano M: Comparison of urine analysis and dried blood spot analysis for the detection of ephedrine and methylephedrine in doping control., Drug Test Anal. 2016 Feb;8(2):189-98, PMID 25869885
Zhang J, Zhang Y, Wang Y: Validated quantifdiication method for five ephedrines in dietary supplements using LC-MS/MS: Application to 503 cases., J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016 Dec 15;1039:1-7, PMID 27846433
Causanilles A, Nordmann V, Vughs D, Emke E, de Hon O, Hernández F, de Voogt P: Wastewater-based tracing of doping use by the general population and amateur athletes., Anal Bioanal Chem. 2018 Feb;410(6):1793-1803, PMID 29335765.

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[GESTIS-1] Eintrag zu Ephedrin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 24. Januar 2022. (JavaScript erforderlich)

[Römpp-2] Eintrag zu Ephedrin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 5. März 2011.

[Clarke's_Analysis_of_Drugs_and_Poisons-3] Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.

[ChemIDplus-4] Eintrag zu Ephedrine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)

[CLP_100.005.528-5] Eintrag zu Ephedrine im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 1. Februar 2016. Hersteller bzw. Inverkehrbringer können die harmonisierte Einstufung und Kennzeichnung erweitern.

[Gossauer-6] Albert Gossauer: Struktur und Reaktivität der Biomoleküle, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, 2006, S. 248, ISBN 978-3-906390-29-1.

[7] Jahresbericht Physiologie und experimentelle Pharmakologie. Springer, Band 9, Ausgabe 1, 1930, S. 831.

[8] Ephedrin-Ephetonin (Aus der Geschichte eines vergessenen und wieder entdeckten Heilmittels), Kurz-Dokumentarfilm, 1928/1929. In: filmportal.de. Deutsches Filminstitut, abgerufen am 5. Juli 2021.

[9] H. Kreitmair: Chemisches Zentralblatt, Band 98, 1927, S. 1847.

[10] H. Kreitmair: Die Wirkung von Ephedrin Merck auf den experimentell erzeugten asthmatischen Anfall. In: Klin Wochenschr. Band 5, Nummer 51, 1926, S. 2403–2404.

[11] 中藥材圖像數據庫 - 麻黃 Mahuang. In: libproject.hkbu.edu.hk. Abgerufen am 1. November 2015 (chinesisch).

[Schäfer-12] Bernd Schäfer: Naturstoffe in der chemischen Industrie, Spektrum Akademischer Verlag, 2007, S. 376–377, ISBN 978-3-8274-1614-8.

[BfR-13] Bundesinstitut für Risikobewertung: Risikobewertung von Pflanzen und pflanzlichen Zubereitungen, Ephedra spp. (Meerträubel-Arten). S. 223–239, Berlin 2012 (PDF; 1,8 MB).

[14] Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 167.

[15] Eintrag zu Ephedrine in der DrugBank der University of Alberta

[16] M. D. Vukovich, R. Schoorman, C. Heilman, P. Jacob, N. L. Benowitz: Caffeine-herbal ephedra combination increases resting energy expenditure, heart rate and blood pressure. In: Clinical and experimental pharmacology & physiology. Band 32, Nummer 1–2, 2005 Jan–Feb, S. 47–53, doi:10.1111/j.1440-1681.2005.04152.x. PMID 15730434.

[17] Chee Chen, Ayu Muhamad, Foong Ooi: Herbs in exercise and sports. In: Journal of Physiological Anthropology. 31, 2012, S. 4, doi:10.1186/1880-6805-31-4, PMC 3375032 (freier Volltext)

[18] Michael E. Powers: Ephedra and Its Application to Sport Performance: Another Concern for the Athletic Trainer? In: J Athl Train. 2001 Oct–Dec; 36(4): S. 420–424. PMC 155439 (freier Volltext)

[19] weils ein in Anhang I (Kategorie 1) der Verordnung (EG) Nr. 273/2004 des Europäische Parlaments und des Rates vom 11. Februar 2004 betreffend Drogenausgangsstoffe erfasster Stoff, zum Zweck ihr Artikel 1

[20] § 29 ff. Betäubungsmittelgesetz mit Anlage II zum BtMG, also nicht verschreibungsfähig

[21] The World Anti-Doping Code: The 2009 Prohibited List, International Standard. (Memento vom 19. Juli 2014 im Internet Archive) (PDF; 177 kB) S. 7–8.

[22] R. Hutterer: Fit in Anorganik: Das Prüfungstraining für Mediziner, Chemiker und Biologen. Springer, 2012, ISBN 3-834-81901-8 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche

[23] Die Medizinische Welt. F. K. Schattauer-Verlag, 1956, S. 130f.

[24] T. Geschwinde: Rauschdrogen: Marktformen Und Wirkungsweisen. 5. Auflage, Springer, 2007, ISBN 3-540-43542-5, S. 445. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche

[25] T. Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag, 2010, ISBN 3-13-152952-0, S. 369. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.

[26] Inhaltsstoffe von Wick Medinait Saft. In: apotheken-umschau.de, abgerufen am 6. November 2017.

[27] Verordnung zur Neuordnung der Verschreibungspflicht von Arzneimitteln (AMVVNV). V. v. 21. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3632); Geltung ab 1. Januar 2006.

[28] Mohamed KM, Bakdash A: Comparison of 3 Derivatization Methods for the Analysis of Amphetamine-Related Drugs in Oral Fluid by Gas Chromatography-Mass Spectrometry., Anal Chem Insights. 2017 Aug 24;12:1177390117727533. PMID 28890655

[29] Gray N, Heaton J, Musenga A, Cowan DA, Plumb RS, Smith NW: Comparison of reversed-phase and hydrophilic interaction liquid chromatography for the quantification of ephedrines using medium-resolution accurate mass spectrometry., J Chromatogr A. 2013 May 10;1289:37-46, PMID 23570855

[30] Kojima A, Nishitani Y, Sato M, Kageyama S, Dohi M, Okano M: Comparison of urine analysis and dried blood spot analysis for the detection of ephedrine and methylephedrine in doping control., Drug Test Anal. 2016 Feb;8(2):189-98, PMID 25869885

[31] Zhang J, Zhang Y, Wang Y: Validated quantifdiication method for five ephedrines in dietary supplements using LC-MS/MS: Application to 503 cases., J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016 Dec 15;1039:1-7, PMID 27846433

[32] Causanilles A, Nordmann V, Vughs D, Emke E, de Hon O, Hernández F, de Voogt P: Wastewater-based tracing of doping use by the general population and amateur athletes., Anal Bioanal Chem. 2018 Feb;410(6):1793-1803, PMID 29335765.