Adalimumab
Adalimumab ist ein therapeutischer humaner monoklonaler Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-α und wird daher auch als TNF-Blocker bezeichnet. Adalimumab wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Uveitis und der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt.
| Adalimumab | ||
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| Masse/Länge Primärstruktur | 144,2 kDa | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs |
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| Arzneistoffangaben | ||
| ATC-Code | L04AB04 | |
| DrugBank | BTD00049 | |
| Wirkstoffklasse | Immunsuppressivum, Monoklonaler Antikörper | |
Das 2002 in den USA und 2003 in der EU eingeführte Originatorpräparat Humira galt 2018 als weltweit umsatzstärkstes Medikament.
Klinische Angaben
Anwendung
Adalimumab ist in der Europäischen Union[1][2] und der Schweiz zugelassen in folgenden Anwendungsgebieten:
für Erwachsene zur Behandlung von
- mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis in Kombination mit Methotrexat, bei Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat auch als Monotherapie,
- aktiver und progressiver Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, bei denen eine Basistherapie nicht erfolgreich war,
- schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis bei Erwachsenen, bei denen eine konventionelle Therapie nicht erfolgreich war,
- schwergradigem, aktiven Morbus Crohn bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Glukokortikoid oder einem Immunsuppressivum nicht erfolgreich war,
- mittelschwerer bis schwergradiger, aktiver Colitis ulcerosa, bei Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Glukokortikoiden und 6-Mercaptopurin oder Azathioprin, nicht oder nicht ausreichend angesprochen haben,
- Schuppenflechte vom Plaque-Typ bei Erwachsenen, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben,
- mittelschwerer Akne inversa ab Hurley-Stadium 2,
für Kinder und Jugendliche zur Behandlung[3][4]
- der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis in Kombination mit Methotrexat (MTX) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben,
- des schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.
In der Regel wird bei Erwachsenen Adalimumab jede zweite Woche subkutan injiziert. Oft führen die Patienten dies nach entsprechender Einweisung selbständig durch. Ein Ansprechen der Behandlung sollte innerhalb von zwölf Wochen zu beobachten sein. In klinischen Studien wurden Patienten bis zu fünf Jahre lang mit Adalimumab behandelt.
Gegenanzeigen und andere Anwendungsbeschränkungen
Gegenanzeigen sind eine Überempfindlichkeit gegen Adalimumab, ferner schwere Infektionen wie aktive Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen sowie Herzinsuffizienz. Infektionen sind deshalb so kritisch, weil aufgrund des immunsupprimierenden Wirkungsmechanismus von Adalimumab die körpereigene Abwehr gegen die Infektion geschwächt wird.
Bei Monotherapie mit Adalimumab ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Antikörper gegen Adalimumab gebildet werden. Dadurch wird die Clearance erhöht und es resultiert eine verminderte Wirksamkeit von Adalimumab. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Adalimumab und Etanercept wurden schwere Infektionen beobachtet, ohne dass die Kombinationstherapie einen zusätzlichen Nutzen aufwies; deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen.
Die Wirkungen von Adalimumab bei schwangeren Frauen sind nicht bekannt, deshalb wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht, ist ebenfalls nicht bekannt, deshalb sollte während und bis fünf Monate nach der Behandlung nicht gestillt werden. Adalimumab wurde noch nicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen untersucht.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Schwellungen, Rötung oder Juckreiz. Ferner können Kopfschmerzen, Schmerzen in Muskeln und Knochen, Übelkeit und Erbrechen und Hautausschläge, Appetitlosigkeit, Veränderungen im Blutbild (z. B. Erhöhung/ Verringerung der weißen Blutkörperchen oder Anämie) und erhöhte Leberenzymwerte auftreten. Da Adalimumab die Immunabwehr unterdrückt, ist das Risiko erhöht, an opportunistischen Infektionen zu erkranken, die unter Umständen einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können. Es können maligne Lymphome auftreten. Aufgrund dessen ist es wichtig eine engmaschige Kontrolle (Untersuchungen beim Hautarzt, Frauenarzt etc.) durchzuführen.
Pharmakologische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der hoch spezifisch an das Zytokin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) bindet und seine Wirkung neutralisiert. TNF-α ist ein wichtiger Signalstoff des Immunsystems, der in Zellen unter anderem die Bildung von Entzündungsmediatoren auslösen kann. Bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis liegt TNF-α in erhöhter Konzentration vor; die Neutralisierung von TNF-α durch Adalimumab führt zu einer raschen Besserung verschiedener Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein und Interleukin-6. In placebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten nach Adalimumab-Behandlung deutlich verbessertes Ansprechen entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zeigten. Auch ein verzögertes Fortschreiten der Erkrankung und eine verbesserte Lebensqualität konnte festgestellt werden. Die Verbesserung wurde bis zu drei Jahre lang bestimmt und hielt über diesen Zeitraum an.
Aufnahme und Verteilung im Körper
Die Resorption und Verteilung von Adalimumab nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis ist sehr langsam; die maximale Plasmakonzentration wurde nach fünf Tagen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 64 Prozent.
Toxikologie
Eine dosisbegrenzende Toxizität wurde während der klinischen Studien nicht beobachtet. In Tierversuchen mit Nagetieren war eine fast 2000fache Überdosis gut verträglich. In Versuchen mit Javaneraffen wurde für Adalimumab ein NOAEL von 32 mg/kg bestimmt.
Entwicklung und Vermarktung
Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in CHO-Zellen produziert wird. Der Antikörper wird mit Hilfsstoffen zu einer wässrigen Injektionslösung mit 40 mg Adalimumab in 0,4 ml oder 0,8 ml Lösung verarbeitet.
Adalimumab wurde in Zusammenarbeit zwischen dem britischen Biotechnologieunternehmen Cambridge Antibody Technology (heute Teil von AstraZeneca) und dem Pharmaunternehmen BASF-Knoll Pharma, heute AbbVie, entwickelt. Im Gegensatz zu vielen anderen Antikörpern wurde Adalimumab durch Phagen-Display aus einer Bank humaner Immunglobulinsequenzen identifiziert. Adalimumab ist somit ein „vollständig humaner“ Antikörper. Das bedeutet, dass die codierenden Sequenzen keine klonierten Elemente aus anderen Spezies enthalten.[5] Die Struktur des Vorbilds, IgG1, wurde jedoch in vitro stark modifiziert, um die Avidität des Antikörpers für sein Target zu optimieren.[6]
Die Markteinführung von Humira war im Dezember 2002 in den USA; die Zulassung für die Europäische Union wurde im September 2003 erteilt. Im Jahr der Markteinführung war Humira deutlich teurer als andere TNF-α-Blocker wie Enbrel (Etanercept) oder Remicade (Infliximab) und kostete ein Vielfaches des Basisantirheumatikums Methotrexat.[7] 2013 ist Humira mit 10,7 Milliarden US-$ Jahresumsatz einer der kommerziell erfolgreichsten monoklonalen Antikörper.[8] 2018 erzielte Abbvie mit Humira ca. 61 % seiner Nettoumsatzerlöse, was etwa 19,9 Mrd. US-Dollar entspricht[9] und gilt als weltweit umsatzstärkstes Medikament. Mit der Markteinführung von Biosimilars kam es zu Preisreduktionen für Adalimumab.[10]
Adalimumab wurde in der EU auch unter dem Markennamen Trudexa zugelassen, aber nie unter diesem Namen in den Verkehr gebracht. 2007 hat Abbott die Marktzulassung für Trudexa freiwillig aus kommerziellen Gründen aufgegeben.[11] 2017 wurden in der EU eine Reihe Biosimilars zugelassen.[12]
Handelsnamen
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Humira (AbbVie Ltd. – EU, USA, CH, CA, JP)
- Biosimilars
- EU: Amgevita (Amgen), Cyltezo (Boehringer Ingelheim), Hulio (Mylan), Hyrimoz (Sandoz/Hexal), Idacio (Fresenius Kabi), Imraldi (Biogen/Samsung Bioepis), Solymbic (Amgen)
- USA: Amjevita, Cyltezo, Hyrimoz
- IN: Adfrar (Torrent Pharmaceuticals), Exemptia (Cadila Healthcare)
Siehe auch
- Nomenklatur der monoklonalen Antikörper: Konvention zur Benennung von Antikörpern
Weblinks
- Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu: Adalimumab
Literatur
- Jasvinder A. Singh, Robin Christensen, George A. Wells, Maria E. Suarez-Almazor, Rachelle Buchbinder, Maria Angeles Lopez-Olivo, Elizabeth Tanjong Ghogomu, Peter Tugwell: Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. Nr. 4, 2009, Article-Nr. CD007848, doi:10.1002/14651858.CD007848.pub2, PMID 19821440.
Einzelnachweise
- Humira® Produktinformation, Stand: Februar 2013 auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (englisch).
- Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Humira / Adalimumab (PDF; 97 kB) der European Medicines Agency (EMA) (deutsch).
- Humira 40 mg/0,4 ml Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern (PDF; 964 kB), Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), Stand November 2012.
- Neue Arzneimittel (PDF; 142 kB) Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 19. März 2013.
- Europäische Arzneimittelagentur: Initial scientific discussion for the approval of Humira (PDF; 354 kB).
- A. Vollmar, I. Zündorf, T. Dingermann: Immunologie. WVG Stuttgart, 2. Auflage, 2013. S. 308
- Adalimumab (Humira) - Dritter TNF-α-Blocker gegen rheumatoide Arthritis, arznei-telegramm a-t 20.03; 34: 91-2.
- FirstWord Pharma: FirstWord Lists – Biosimilar MAb targets, 13. April 2014.
- AbbVie Geschäftsbericht 2018 ("Form K"). S. 2, 13.
- Ev Tebroke: Erste Biosimilars unter Rabattvertrag, Pharmazeutische Zeitung, 8. November 2018.
- EMEA/H/C/482 Trudexa® (Zulassung zurückgezogen), (englisch, pdf; 33 kB).
- Adalimumab-Biosimilars in Deutschland eingeführt. In: Pro Biosimilars. 17. Oktober 2018 (probiosimilars.de [abgerufen am 26. November 2018]).
