Azathioprin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Azathioprin
Andere Namen	6-[(1-Methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)sulfanyl]-7H-purin (IUPAC); 6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl)-mercaptopurin;
Summenformel	C9H7N7O2S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	207-175-4
ECHA-InfoCard	100.006.525
PubChem	2265
ChemSpider	2178
DrugBank	DB00993
Wikidata	Q18939
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L04AX01
Wirkstoffklasse	Immunsuppressivum
Eigenschaften
Molare Masse	277,26 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	243–244 °C[1]
pKS-Wert	7,87[2]
Löslichkeit	sehr schlecht in Wasser (272 mg·l−1 bei 25 °C)[1],löslich in Laugen und Ammoniakwasser[2]
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335‐350
	P: 201‐301+312+330‐302+352‐305+351+338‐308+313 [3]
Toxikologische Daten	2500 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[1]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Azathioprin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe Nitroimidazole. Er wirkt immunsuppressiv, unterdrückt also die Immunabwehr. Azathioprin wird zur Vorbeugung gegen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und in der Behandlung verschiedener Erkrankungen angewendet, die mit einer Störung der Immunreaktion einhergehen.

Wirkmechanismus

Im menschlichen Körper wird Azathioprin spontan (mittels Glutathion) und rasch (durch das Enzym Glutathion-S-Transferase) zu den Metaboliten 6-Mercaptopurin und 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol metabolisiert.[4] 6-Mercaptopurin passiert die Zellmembranen und wird in verschiedenen Stoffwechselvorgängen zu aktiven und inaktiven Metaboliten weiter metabolisiert. Das hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin verantwortliche Enzym ist die polymorphe Thiopurinmethyltransferase; andere Enzyme wie Xanthinoxidase, Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, Guanosinmonophosphat-Synthetase und Inosintriphosphat-Pyrophosphatase sind ebenfalls an der Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten beteiligt. Die biologische Aktivität des Azathioprin-Metaboliten 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol ist, im Gegensatz zu 6-Mercaptopurin, bisher nicht völlig geklärt.[4]

Pharmakologie

Azathioprin blockiert (via seiner Metaboliten) die Synthese von DNA und RNA (6-Mercaptopurin interferiert als atypisches Nukleosid mit der DNA-/RNA-Synthese) und hemmt somit die Vermehrung der T- und B-Zellen, die ein Teil des Immunsystems sind. Normalerweise schützt das Immunsystem den Körper, indem fremde Zellen oder veränderte Körperzellen (Krebszellen, virusinfizierte Zellen) erkannt und bekämpft werden. Die wichtigsten Abwehrzellen sind Makrophagen, natürliche Killerzellen sowie T- und B-Lymphozyten.

Sind diese Reaktionen aber fehlgesteuert, bekämpft das Immunsystem auch eigenes Gewebe als Fremdkörper und versucht es zu zerstören. Es handelt sich dann um eine Autoimmunkrankheit. Mit Azathioprin soll diese fehlgeleitete Arbeit des Immunsystems unterdrückt werden (Immunsuppression).

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

besonders bei Transplantationen zur Unterdrückung der Immunreaktion (Abstoßung)
als Basistherapie bei Arthritis und ähnlichen Erkrankungen z. B.:
Sarkoidose
Multiple Sklerose
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
Myasthenie
Lupus erythematodes
Morbus Behçet
Granulomatose mit Polyangiitis
Autoimmunhepatitis
Idiopathische interstitielle Pneumonien
Neurodermitis in besonders schweren Fällen

sowie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie

Nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen sind u. a.: Veränderungen des Blutbildes (Erworbene isolierte aplastische Anämie, Macrozytose[5]), Haarausfall, ein erhöhtes Infektionsrisiko, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Gewichtsabnahme. Fieber, Gelenkschmerzen und eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse gehören zu den möglichen Überempfindlichkeitsreaktionen.[6]

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Azathioprin auf das blutbildende System wirkt, muss die Behandlung unter ständiger ärztlicher Kontrolle und Überwachung des Blutbildes erfolgen.

In den Dosen, die nach einer Nierentransplantation eingenommen werden müssen, erhöht Azathioprin das Risiko, in einem Zeitraum von 20 Jahren an Hautkrebs zu erkranken, um den Faktor 50 bis 250. Die vermutliche Ursache ist das Zusammenwirken von UVA-Strahlung und 6-Thioguanin, einem Abbauprodukt des Azathioprins.[7][8]

Das Risiko an einem Mangel weißer Blutzellen durch Azathioprin zu erkranken ist bei Vorhandensein eines Polymorphismus im NUDT15-Gen um das rund 35fache erhöht. Die Mutation tritt unter Ostasiaten gehäuft auf.[9]

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Einnahme des Xanthinoxidasehemmers Allopurinol interferiert mit dem Abbau von Azathioprin und verstärkt dadurch dessen Wirkung, sodass auch das Risiko einer Agranulozytose erhöht ist. Bei gleichzeitiger Anwendung beider Medikamente sollte daher eine Dosisreduktion von Azathioprin auf etwa 25 % erfolgen.[10]

Schwangerschaft, Stillzeit und Kinderwunsch

Die Fruchtbarkeit von Mann und Frau ist durch die Medikation von Azathioprin nicht beeinträchtigt.[11] Die Untersuchung auf Qualität und Quantität des Spermas von 18 Männern während und nach Absetzen einer laufenden Azathioprin-Therapie erbrachte keine Unterschiede. Alle Parameter lagen innerhalb des WHO-Standards.[12][13]

Mittlerweile ist eine Azathioprin-Therapie bei Kinderwunsch bzw. in einer bestehenden Schwangerschaft sehr gut untersucht. So zeigt sich nach neuesten Erkenntnissen kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen beim Fötus in einer Schwangerschaft bei bestehender Medikation. Auch umfangreiche Erfahrungen bei väterlicher Einnahme zur Zeit der Zeugung und laufender Azathioprin-Therapie zeigte kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen bzw. Schwangerschaftskomplikationen. Es besteht aus Sicht der europäischen und US-amerikanischen Arzneimittelbehörden keine Notwendigkeit mehr, eine Therapie bei geplantem Kinderwunsch mütterlicher- oder väterlicherseits abzubrechen.

Das Präparat kann in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen, sodass Spätfolgen für das Kind nicht auszuschließen sind, weshalb die Anwendung in der Stillzeit unterbleiben sollte.[14]

Synthese

Ausgehend von Oxalsäurediethylester wird mit Methylamin das Dimethyloxalamid hergestellt. Mit Phosphor(V)-chlorid wird dieses zum Imidazol cyclisiert. Nach der Nitrierung und einer S_N-Reaktion wird Azathioprin erhalten.

Synthese von Azathioprin

Handelsnamen

Monopräparate

Azafalk (D), Azaimmun (D, CH), Azarek (CH), Colinsan (D), Immunoprin (A), Imurek (D, A, CH), Zytrim (D), diverse Generika (D, A)

Einzelnachweise

Eintrag zu Azathioprine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
Eintrag zu Azathioprin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Juni 2019.
Eintrag zu Azathioprin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2021. (JavaScript erforderlich)
Fachinfo: Imurek, Dezember 2013.
Y. A. DeClerck, R. B. Ettenger, J. A. Ortega, A. J. Pennisi: Macrocytosis and pure RBC anemia caused by azathioprine. In: American journal of diseases of children. Band 134, Nummer 4, April 1980, S. 377–379, doi:10.1001/archpedi.1980.04490010035012, PMID 6989234.
Gebrauchsinformation Imurek-Filmtabletten, Stand: November 2004.
Azathioprine and UVA Light Generate Mutagenic Oxidative DNA Damage. In: Science 2005, Nr. 309, S. 1871–1874.
Erhöhtes Melanomrisiko bei Nierentransplantierten. In: Medical Tribune 49/2005.
Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W: A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nat Genet. 2014 Sep;46(9):1017–1020. doi:10.1038/ng.3060
Karow: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 2010, S. 944.
Rebecca Fischer-Betz: Azathioprin in der Schwangerschaft (Memento vom 21. April 2014 im Internet Archive). Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Stand 1. Juli 2008.
D. von Herrath, W. Thimme: Mißbildungsrisiko bei Kindern unter Azathioprin-Behandlung des Vaters?. Arzneimittelbrief 2005, 39, 7.
B. Missler-Karger: r-o Special: Langwirksame Antirheumatika in der Schwangerschaft und Stillzeit, Teil 2: Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin. Abgerufen am 3. Juni 2013.
Falk Foundation e.V. (PDF; 740 kB). Stand 2008.

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[ChemIDplus-1] Eintrag zu Azathioprine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)

[römpp-2] Eintrag zu Azathioprin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Juni 2019.

[GESTIS-3] Eintrag zu Azathioprin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2021. (JavaScript erforderlich)

[Fachinfo-4] Fachinfo: Imurek, Dezember 2013.

[5] Y. A. DeClerck, R. B. Ettenger, J. A. Ortega, A. J. Pennisi: Macrocytosis and pure RBC anemia caused by azathioprine. In: American journal of diseases of children. Band 134, Nummer 4, April 1980, S. 377–379, doi:10.1001/archpedi.1980.04490010035012, PMID 6989234.

[6] Gebrauchsinformation Imurek-Filmtabletten, Stand: November 2004.

[7] Azathioprine and UVA Light Generate Mutagenic Oxidative DNA Damage. In: Science 2005, Nr. 309, S. 1871–1874.

[8] Erhöhtes Melanomrisiko bei Nierentransplantierten. In: Medical Tribune 49/2005.

[9] Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W: A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nat Genet. 2014 Sep;46(9):1017–1020. doi:10.1038/ng.3060

[10] Karow: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 2010, S. 944.

[11] Rebecca Fischer-Betz: Azathioprin in der Schwangerschaft (Memento vom 21. April 2014 im Internet Archive). Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Stand 1. Juli 2008.

[12] D. von Herrath, W. Thimme: Mißbildungsrisiko bei Kindern unter Azathioprin-Behandlung des Vaters?. Arzneimittelbrief 2005, 39, 7.

[13] B. Missler-Karger: r-o Special: Langwirksame Antirheumatika in der Schwangerschaft und Stillzeit, Teil 2: Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin. Abgerufen am 3. Juni 2013.

[14] Falk Foundation e.V. (PDF; 740 kB). Stand 2008.