Milnacipran

Strukturformel
	1:1-Gemisch: (1R,2S)-Isomer (links) und (1S,2R)-Isomer (rechts)
Allgemeines
Freiname	Milnacipran
Andere Namen	(±)-cis-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid (IUPAC); (1R,2S)-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid; (1R,2S)-rel-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid; Milnacipranum (Latein);
Summenformel	C15H22N2O (Milnacipran); C15H22N2O·HCl (Milnacipran·Hydrochlorid);
Kurzbeschreibung	weißes Pulver (Milnacipran·Hydrochlorid) [1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
PubChem	65833
ChemSpider	59245
DrugBank	DB04896
Wikidata	Q421058
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX17
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	246,35 g·mol−1 (Milnacipran); 282,81 g·mol−1 (Milnacipran·Hydrochlorid);
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	179–181 °C (Milnacipran·Hydrochlorid) [2]
Löslichkeit	Wasser: 19 g·l−1 (HCl)[1]
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301
	P: 301+310 [1]
Toxikologische Daten	237 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[3]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Milnacipran ist ein Arzneistoff, der in einigen Ländern der EU als Antidepressivum zugelassen ist und zu den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSNRI) gehört.

Indikationen

In Österreich erfolgte die Zulassung als Antidepressivum im Jahr 1998. In Deutschland wurde Milnacipran im Jahr 2016 zugelassen. In der Schweiz hat der Hersteller Pierre Fabre Médicament bisher keine Zulassung beantragt. Als Antidepressivum ist der Wirkstoff in über 40 Ländern zugelassen, darunter Frankreich, Russland, Japan, Finnland.

In den USA ist Milnacipran für die Indikation Fibromyalgie-Syndrom (FMS) seit 2009 zugelassen. In Europa dagegen wurde in die Zulassung hierfür wegen unwesentlicher Wirkung und fehlender Langzeitdaten in einer europäischen Population versagt.[4][5]

2008 wurde in einer Metaanalyse festgestellt, dass in der Wirkung und Verträglichkeit von Milnacipran zu anderen Antidepressiva kein Unterschied nachweisbar ist, wobei festgestellt wurde, dass weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen haben.[6] Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2009 kommt zu dem Schluss, dass Informationen über klinisch bedeutende Ergebnisse wie Kosteneffektivität und Fähigkeit zur Wiederaufnahme der Arbeit fehlen.[7]

Pharmakologie

Milnacipran hemmt im Zentralnervensystem die Wiederaufnahme (engl.: reuptake) von Serotonin und von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptischen Vesikel. Die Substanz wird pharmakologisch den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSNRI) zugeordnet. Zu dieser Gruppe gehören auch Venlafaxin und Duloxetin. Während Milnacipran die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark blockiert, hat Duloxetin eine 10-fach größere Selektivität für Serotonin, Venlafaxin eine 30-fach größere Selektivität für Serotonin.[8] Die Substanz hat keine Affinität zu postsynaptischen Rezeptoren.[9]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Milnacipran darf in folgenden Fällen nicht eingesetzt werden:

bei Verwendung von nichtselektiven MAO-Hemmern sowie selektiven MAO-A-Hemmern: Gefahr eines Serotonin-Syndroms
selektiven MAO-B-Hemmern, Digitalis, 5-HT1D-Agonisten (z. B. Sumatriptan), parenteralem Adrenalin und Noradrenalin sowie Clonidin und verwandten Stoffen: Gefahr hypertoner Krisen
bei benigner Prostatahyperplasie und anderen urogenitalen Störungen
während der Stillperiode.

Die allgemein für SSRI und SNRI ergangene Warnung der Europäischen Arzneimittelagentur bezüglich der Therapie von Kindern und Jugendlichen ist zu beachten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Milnacipran wird nicht über das Cytochrom P450 der Leber abgebaut und hat mit keinem der CYP-Systeme klinisch signifikante Wechselwirkungen. Die Plasmaspiegel gleichzeitig eingenommener Medikamente werden durch Milnacipran nicht verändert. Auch Wechselwirkungen mit Alkohol sind nicht bekannt.[9]

Pharmakokinetik

Milnacipran wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 85 % und wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die Plasmaspitzenkonzentration wird bei oraler Einnahme etwa nach zwei Stunden erreicht und beträgt ca. 120 ng/ml nach einer einmaligen Gabe von 50 mg. Die Konzentrationen steigen proportional zur Dosis bis zu 200 mg pro Gabe. Die Plasmaproteinbindung ist gering (13 %) und ist nicht sättigbar. Das Verteilungsvolumen von Milnacipran beträgt etwa 5 l/kg mit einer Gesamtclearance von ca. 40 l/h. Renale und nichtrenale Clearance sind äquivalent. Der Metabolismus von Milnacipran beschränkt sich im Wesentlichen auf eine Glucuronsäure-Konjugation. Sehr geringe Konzentrationen aktiver Metaboliten ohne klinische Relevanz wurden nachgewiesen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Niere (90 % der verabreichten Dosis) mit einer tubulären Sekretion des unveränderten Produkts. Nach wiederholter Gabe ist Milnacipran zwei bis drei Tage nach Beendigung der Behandlung vollständig ausgeschieden. Eine Leberinsuffizienz verursacht keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes.[10] Milnacipran ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht einzusetzen – die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit verringert werden.[11]

Stereoisomerie

Vier Isomere von 2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-cyclopropancarbamid: (1R,2S)-Isomer (links oben), (1S,2R)-Isomer (rechts oben), (1R,2R)-Isomer (links unten) und (1S,2S)-Isomer (rechts unten)

2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid enthält zwei Stereozentren. Somit existieren die folgenden vier Formen:

(1R,2S)-Isomer
(1S,2R)-Isomer
(1R,2R)-Isomer
(1S,2S)-Isomer

Der Arzneistoff Milnacipran ist ein Racemat (1:1-Gemisch) aus dem (1R,2S)-Isomer und dem (1S,2R)-Isomer.[3] Das (1R,2R)-Isomer und das (1S,2S)-Isomer besitzen keine praktische Bedeutung.

Handelsnamen

Monopräparate

Ixel (A), Savella (USA), Toledomin (Japan), Joncia (Australien), Tivanyl (Mexiko), Dalcipran (Chile), Milna-neurax (D)

Literatur

Effect of repeated treatment with milnacipran on the central dopaminergic system. In: Pol J Pharmacol. 2000 Mar-Apr;52(2):83-92; PMID 10949109.
SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. In: CNS Spectr. 2005 Sep;10(9):732–747; PMID 16142213.

Einzelnachweise

Datenblatt Milnacipran hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
Eintrag zu Milnacipran. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.
The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1069, ISBN 978-0-911910-00-1.
Fragen und Antworten zur Empfehlung der Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Médicament/Impulsor. (41 kB; PDF) In: Dok.-Ref.: EMA/64535/2010, EMEA/H/C/1034, EMEA/H/C/1122. Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), 3. Februar 2010, S. 2, abgerufen am 24. August 2010: „Wirkung ... unwesentlich. ... Langzeitwirkungen in einer europäischen Population ... fehlten. ... in Europa zurzeit keine klinischen Prüfungen ... bei Fibromyalgie laufen“.
REFUSAL ASSESSMENT REPORT FOR Milnacipran Pierre Fabre Medicament. (608 kB; PDF) In: Procedure No. EMEA/H/C/001034. European Medicines Agency, 26. April 2010, abgerufen am 24. August 2010 (englisch, 50 Seiten).
Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Efficacy and tolerability of milnacipran in the treatment of major depression in comparison with other antidepressants: a systematic review and meta-analysis. In: CNS Drugs. 22, Nr. 7, 2008, S. 587–602. PMID 18547127.
Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Milnacipran versus other antidepressive agents for depression. In: Cochrane Database Syst Rev.. 8, Nr. 3, S. CD006529. PMID 19588396.
Moret C, Charveron M, Finberg JP, Couzinier JP, Briley M: Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. In: Neuropharmacology. 24, Nr. 12, 1985, S. 1211–9. doi:10.1016/0028-3908(85)90157-1. PMID 3005901.
Christian Puozzo, Simone Lens, Christian Reh, Karl Michaelis, Dominique Rosillon, Xavier Deroubaix, Dominique Deprez: Lack of Interaction of Milnacipran with the Cytochrome P450 Isoenzymes Frequently Involved in the Metabolism of Antidepressants. In: Clinical Pharmacokinetics. 44, Nr. 9, 2005, S. 977–88. PMID 16122284.
Puozzo C, Albin H, Vinçon G, Deprez D, Raymond JM, Amouretti M: Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 23, Nr. 2, 1998, S. 273–9. PMID 9725493.
Puozzo C, Pozet N, Deprez D, Baille P, Ung HL, Zech P: Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 23, Nr. 2, 1998, S. 280-6. PMID 9725494.

Weblinks

Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu: Milnacipran

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[sigma-1] Datenblatt Milnacipran hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).

[Römpp-2] Eintrag zu Milnacipran. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.

[MerckIndex-3] The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1069, ISBN 978-0-911910-00-1.

[4] Fragen und Antworten zur Empfehlung der Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Médicament/Impulsor. (41 kB; PDF) In: Dok.-Ref.: EMA/64535/2010, EMEA/H/C/1034, EMEA/H/C/1122. Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), 3. Februar 2010, S. 2, abgerufen am 24. August 2010: „Wirkung ... unwesentlich. ... Langzeitwirkungen in einer europäischen Population ... fehlten. ... in Europa zurzeit keine klinischen Prüfungen ... bei Fibromyalgie laufen“.

[5] REFUSAL ASSESSMENT REPORT FOR Milnacipran Pierre Fabre Medicament. (608 kB; PDF) In: Procedure No. EMEA/H/C/001034. European Medicines Agency, 26. April 2010, abgerufen am 24. August 2010 (englisch, 50 Seiten).

[pmid18547127-6] Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Efficacy and tolerability of milnacipran in the treatment of major depression in comparison with other antidepressants: a systematic review and meta-analysis. In: CNS Drugs. 22, Nr. 7, 2008, S. 587–602. PMID 18547127.

[pmid_19588396-7] Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, et al.: Milnacipran versus other antidepressive agents for depression. In: Cochrane Database Syst Rev.. 8, Nr. 3, S. CD006529. PMID 19588396.

[Moret-8] Moret C, Charveron M, Finberg JP, Couzinier JP, Briley M: Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. In: Neuropharmacology. 24, Nr. 12, 1985, S. 1211–9. doi:10.1016/0028-3908(85)90157-1. PMID 3005901.

[Puozzo-9] Christian Puozzo, Simone Lens, Christian Reh, Karl Michaelis, Dominique Rosillon, Xavier Deroubaix, Dominique Deprez: Lack of Interaction of Milnacipran with the Cytochrome P450 Isoenzymes Frequently Involved in the Metabolism of Antidepressants. In: Clinical Pharmacokinetics. 44, Nr. 9, 2005, S. 977–88. PMID 16122284.

[PuozzoC1-10] Puozzo C, Albin H, Vinçon G, Deprez D, Raymond JM, Amouretti M: Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 23, Nr. 2, 1998, S. 273–9. PMID 9725493.

[PuozzoC-11] Puozzo C, Pozet N, Deprez D, Baille P, Ung HL, Zech P: Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment. In: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 23, Nr. 2, 1998, S. 280-6. PMID 9725494.