Thymidylat-Synthase

Thymidylat-Synthase ist ein Enzym der Biosynthese von dTMP, (d für Desoxynukleotide; TMP für Thymidinmonophosphat) das Uracil in Form von Uridinmonophosphat methyliert. Die Anwesenheit ausreichender Mengen dTMP ist notwendig für die DNA-Reparatur und ihre Replikation. Das Enzym ist daher Target für Zytostatika wie 5-Fluoruracil, Tegafur, Capecitabin, Methotrexat, Pemetrexed und Raltitrexed, die es hemmen.[1] Resistenzen gegen diese Medikamente treten in Personen auf, die einen Überschuss des Enzyms produzieren. TYMS konkurriert mit dem Enzym MTHFR, das Homocystein zu Methionin umwandelt, um den Kofaktor Methylen-Tetrahydrofolat.[2]

Thymidylat-Synthase
Bändermodell des Thymidylat-Synthase-Dimer, komplexiert mit dem Inhibitor Raltitrexed (Kalotten) nach PDB 1HVY

Vorhandene Strukturdaten: 1hvy, 1hw3, 1hw4, 1hzw, 1i00, 1ju6, 1juj, 1ypv, 2onb

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 313 aa; 35,7 kDa
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer
Bezeichner
Gen-Namen TYMS ; TS; HsT422; MGC88736; TMS; TSase
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.1.1.45, Transferase
Reaktionsart Reduktive Methylierung
Substrat dUMP + 5,10-Methylentetrahydrofolat
Produkte dTMP + Dihydrofolat
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Lebewesen
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 7298 22171
Ensembl ENSG00000176890 ENSMUSG00000025747
UniProt P04818 Q544L2
Refseq (mRNA) NM_001071 NM_021288
Refseq (Protein) NP_001062 NP_067263
Genlocus Chr 18: 0.65 – 0.66 Mb Chr 5: 30.39 – 30.4 Mb
PubMed-Suche 7298 22171

Synthese

Das für TYMS codierende Gen ist in allen Eukaryoten zu finden. Es erstreckt sich beim Menschen in 6 Exons über 15 Kilobasen auf Chromosom 18. Das Protein ist 313 Aminosäuren lang und 35,7 kDa schwer.[3]

Katalysierte Reaktion
Die durch TYMS katalysierte Reaktion

Die Synthese von dTMP (1b) aus dUMP (1a) wird durch die Thymidylat-Synthase (A) katalysiert. Die Methylgruppe stammt aus N5,N10-Methylentetrahydrofolat (2), das zu 7,8-Dihydrofolat (3) umgesetzt wird. Beim Rest R1 handelt es sich um 1-(2-Desoxy-β-D-ribofuranosyl)-, R2 ist -benzoylglutaminsäure.

Medizinische Bedeutung

Thymidilat-Synthase wird gehemmt vom Zytostatikum 5-Fluorouracil, das vor allem bei kolorektalen Karzinomen und Magenkarzinomen eingesetzt wird.

Einzelnachweise
  1. Seymour S. Cohen, Joel G. Flaks, Hazel D. Barner, Marilyn R. Loeb, Janet Lichtenstein: The Mode of Action of 5-Fluorouracil and Its Derivatives. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 44, Nr. 10, 15. Oktober 1958, ISSN 0027-8424, S. 1004–1012, doi:10.1073/pnas.44.10.1004, PMID 16590300 (pnas.org [abgerufen am 2. Juni 2018]).
  2. Thymidylat-Synthase. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  3. Ensembl-Eintrag
Wikibooks: Pyrimidin-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien
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