Tianeptin

Strukturformel
	(R)-Form (oben) und (S)-Form (unten); 1:1-Gemisch der Stereoisomere
Allgemeines
Freiname	Tianeptin
Andere Namen	(RS)-7-[(3-Chlor-6-methyl-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptansäure-S,S-dioxid (IUPAC); (±)-7-[(3-Chlor-6-methyl-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptansäure-S,S-dioxid; Tianeptinum (Latein);
Summenformel	C21H25ClN2O4S
Kurzbeschreibung	weißes bis gelbliches, sehr hygroskopisches Pulver (Tianeptin·Natriumsalz)[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	276-851-9
ECHA-InfoCard	100.069.844
PubChem	68870
ChemSpider	62102
DrugBank	DB09289
Wikidata	Q424260
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX14
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Eigenschaften
Molare Masse	436,95 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	180 °C (Tianeptin·Natriumsalz)[2]
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser, Dichlormethan und Methanol (Tianeptin·Natrium)[1]
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	144 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tianeptin ist ein Arzneistoff, der als Antidepressivum eingesetzt wird. Es ist ein racemisches Gemisch zweier tricyclischer synthetischer chemischer Verbindungen, welche zu den Aromaten, Carbonsäuren und Aminen zählen. Tianeptin ist u. a. durch Modulation glutamerger Synapsen therapeutisch wirksam.[4]

Indikation

Tianeptin ist in Deutschland zur Behandlung von leichten, mittelschweren und schweren Depressionen zugelassen.[5] Es kann außerdem Off-Label zur Behandlung von Angststörungen sowie Zwangsstörungen eingesetzt werden, da Hinweise zur Wirksamkeit von Tianeptin bei der Behandlung dieser vorliegen.

Die Wirksamkeit wurde in zwei placebokontrollierten Studien anhand der Werte in der Montgomery-Åsberg Depressionsskala (MADRS) überprüft. In beiden Studien war Tianeptin signifikant wirksamer als Placebo. Die Wirksamkeit im Vergleich zu Amitriptylin (50 bis 100 mg/Tag), Clomipramin (100 bis 200 mg/Tag), Dothiepin (150 bis 225 mg/Tag), Imipramin (100 bis 200 mg/Tag), Maprotilin (75 mg/Tag) und Mianserin (30 bis 80 mg/Tag) wurde ebenfalls in Studien überprüft. Tianeptin erwies sich dabei in einer Dosierung von 25 bis 50 mg/Tag hinsichtlich der antidepressiven und anxiolytischen Wirkung gegenüber den tri- und tetrazyklischen Antidepressiva als ebenbürtig.[6]

Eine fünf Studien umfassende Metaanalyse untersuchte die Wirksamkeit (MADRS-Scores) im Vergleich zu SSRI. Tianeptin war auch bei schwer depressiven Patienten ebenso effektiv wie die Vergleichs-SSRI Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin.[7]

Wirkmechanismus

Pharmakodynamik

Tianeptin ist ein Partial-Agonist des μ-Opioid-Rezeptors mit atypischer Wirkung.[8] Die Substanz hat eine modulierende Wirkung auf glutamerge NMDA- und AMPA-Rezeptoren und scheint stressbedingte Veränderungen im Hippocampus und präfrontalen Cortex zu verhindern bzw. rückgängig machen zu können.[4] Tianeptin verstärkt außerdem zumindest in der Anfangsphase einer Behandlung die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in Teilen des Gehirns und erhöht die extrazelluläre Dopamin-Konzentration im Nucleus accumbens des Vorderhirns.[9][10] Daher wurde es in der Vergangenheit als Gegensatz zu den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective-Serotonin-Reuptake-Inhibitor, SSRI) auch als Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker (Serotonin-Reuptake-Enhancer, SRE) bezeichnet. Es ist unklar, wie diese serotonergen und dopaminergen Effekte ausgelöst werden, da Tianeptin selbst keine Affinität zu serotonergen und dopaminergen Rezeptoren, oder den Serotonin- und Dopamintransportern aufweist.[4] Eine Erklärung könnte eine Beteiligung der A1-Adenosinrezeptoren sein.[11]

Pharmakokinetik

Der maximale Plasmaspiegel wird nach einer Stunde erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4–3,6 Stunden. Der aktive Metabolit MC5 hat eine Halbwertszeit von 7,6 Stunden, ein Steady-State-Spiegel tritt daher innerhalb einer Woche ein.[12] Tianeptin unterliegt keinem erkennbaren First-pass-Metabolismus. Die Einnahme zur Mahlzeit verzögert die Resorptionsdauer um eine halbe Stunde, die Bioverfügbarkeit vermindert sich hierbei um 25 Prozent.[13]

Nebenwirkungen

Bekannte Nebenwirkungen, die auftreten können, sind:[5]

Häufig (weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten) Anorexie (Essstörungen), Albträume, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Kreislaufkollaps, Zittern, eingeschränktes Sehvermögen, Hitzewallungen, schnelles oder unnatürliches Herzklopfen, Brustschmerz, Atembeschwerden, Mundtrockenheit, Darmträgheit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Durchfall, Sodbrennen, Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Schwächegefühl, Gefühl, einen Kloß im Hals zu haben.

Gelegentlich (weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1 000 Behandelten) Juckreiz, Nesselsucht (Ausschlag).

Selten (weniger als 1 von 1 000, aber mehr als 1 von 10 000 Behandelten) Arzneimittelmissbrauch und -abhängigkeit, besonders bei Patienten unter 50 Jahren, Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte.

Häufigkeit nicht bekannt Suizid und suizidales Verhalten.

Verglichen mit anderen Trizyklika kam es mit Tianeptin laut Meta-Studie statistisch signifikant seltener zu autonomen sowie ZNS-Nebenwirkungen, gastrointestinalen Störungen, einer Zunahme von Gewicht und Herzfrequenz oder Tremor. Verglichen mit SSRI kam es seltener zu sexuellen Funktionsstörungen, dafür trat Mundtrockenheit häufiger als unter Fluoxetin Behandlung auf. Verglichen mit Paroxetin war es signifikant verträglicher.[6]

Struktur und Stereoisomerie

Tianeptin hat einen zentralen, siebengliedrigen heterocyclischen Ring und weist strukturelle Gemeinsamkeiten mit den Benzodiazepinen auf. Strukturell, jedoch nicht bezüglich der Wirkung, wird Tianeptin zu den Trizyklischen Antidepressiva gezählt. Tianeptin ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere:

(R)-7-[(3-Chlor-6-methyl-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptansäure-S,S-dioxid [= (R)-Form] und
(S)-7-[(3-Chlor-6-methyl-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptansäure-S,S-dioxid [= (S)-Form].

Der Arzneistoff Tianeptin wird als Racemat [1:1-Gemisch aus (R)-Form und (S)-Form] eingesetzt. Es ist bekannt, dass die (R)- und die (S)-Form unterschiedlich wirken; im Tierversuch reduzierte allein das (S)-Enantiomer signifikant Effekte, welche durch verabreichtes Serotonin provoziert wurden.[14]

Handelsnamen

Stablon (Frankreich, Österreich)
Tianeurax (Deutschland)

Weblinks

Kritische Bewertung

Einzelnachweise

Datenblatt Tianeptine sodium (PDF) beim EDQM, abgerufen am 15. Oktober 2009.
The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, USA, 2006, ISBN 0-911910-00-X.
Datenblatt Tianeptine sodium salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. April 2011 (PDF).
B. S. McEwen, S. Chattarji, D. M. Diamond, T. M. Jay, L. P. Reagan, P. Svenningsson, E. Fuchs: The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. In: Molecular Psychiatry. Band 15, Nr. 3, März 2010, S. 237–249, doi:10.1038/mp.2009.80, PMID 19704408, PMC 2902200 (freier Volltext).
Tianeurax® 12,5mg Gebrauchsinformation. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) Neuraxpharm, März 2013, S. 2, archiviert vom Original am 13. Februar 2014; abgerufen am 13. Februar 2014.
Crizotinib, Decitabin und Tianeptin. (Nicht mehr online verfügbar.) In: Pharmazeutische Zeitung. November 2012, archiviert vom Original am 16. Januar 2013; abgerufen am 13. Februar 2014.
Kasper, Olié: A meta-analysis of randomized controlled trials of tianeptine versus SSRI in the short-term treatment of depression. European Psychiatry, 2002, Volume 17, S. 331–340. doi:10.1016/S0924-9338(02)00651-X.
M. M. Gassaway u. a.: The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist. In: Translational Psychiatry. Band 4, 2014, S. e411. doi:10.1038/tp.2014.30.
Brink u. a.: Tianeptine: a novel atypical antidepressant that may provide new insights into the biomolecular basis of depression. In: Recent patents on CNS drug discovery. 1/2006, S. 29–41. PMID 18221189.
R. Invernizzi u. a.: Tianeptine increases the extracellular concentrations of dopamine in the nucleus accumbens by a serotonin-independent mechanism. In: Neuropharmacology. 3, 1992, S. 211–217.
Tayfun I. Uzbay, Hakan Kayir, Mert Ceyhan: Effects of tianeptine on onset time of pentylenetetrazole-induced seizures in mice: possible role of adenosine A1 receptors. In: Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Band 32, Nr. 2, Februar 2007, S. 412–416, doi:10.1038/sj.npp.1301143, PMID 16823386.
Stuart A. Montgomery, Uriel Halbreich: Pharmacotherapy for Mood, Anxiety, and Cognitive Disorders. American Psychiatric Publishing, 2000, ISBN 0-88048-885-9, S. 217 f.
Sheldon H. Preskorn, Christina Y. Stanga, John P. Feighner, Ruth Ross: Antidepressants: Past, Present and Future. Springer 2004, ISBN 3-540-43054-7, S. 305.
A. O. Oluyomi, K. P. Datla, G. Curzon: Effects of the (+) and (–) enantiomers of the antidepressant drug tianeptine on 5-HTP-induced behaviour. In: Neuropharmacology. Band 36, Nr. 3, März 1997, S. 383–387, PMID 9175617.

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[Ph._Eur.-1] Datenblatt Tianeptine sodium (PDF) beim EDQM, abgerufen am 15. Oktober 2009.

[MERCK_Index-2] The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, USA, 2006, ISBN 0-911910-00-X.

[Sigma-3] Datenblatt Tianeptine sodium salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. April 2011 (PDF).

[mp09-4] B. S. McEwen, S. Chattarji, D. M. Diamond, T. M. Jay, L. P. Reagan, P. Svenningsson, E. Fuchs: The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. In: Molecular Psychiatry. Band 15, Nr. 3, März 2010, S. 237–249, doi:10.1038/mp.2009.80, PMID 19704408, PMC 2902200 (freier Volltext).

[Beipack-5] Tianeurax® 12,5mg Gebrauchsinformation. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) Neuraxpharm, März 2013, S. 2, archiviert vom Original am 13. Februar 2014; abgerufen am 13. Februar 2014.

[PZ_49_12-6] Crizotinib, Decitabin und Tianeptin. (Nicht mehr online verfügbar.) In: Pharmazeutische Zeitung. November 2012, archiviert vom Original am 16. Januar 2013; abgerufen am 13. Februar 2014.

[7] Kasper, Olié: A meta-analysis of randomized controlled trials of tianeptine versus SSRI in the short-term treatment of depression. European Psychiatry, 2002, Volume 17, S. 331–340. doi:10.1016/S0924-9338(02)00651-X.

[8] M. M. Gassaway u. a.: The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist. In: Translational Psychiatry. Band 4, 2014, S. e411. doi:10.1038/tp.2014.30.

[9] Brink u. a.: Tianeptine: a novel atypical antidepressant that may provide new insights into the biomolecular basis of depression. In: Recent patents on CNS drug discovery. 1/2006, S. 29–41. PMID 18221189.

[10] R. Invernizzi u. a.: Tianeptine increases the extracellular concentrations of dopamine in the nucleus accumbens by a serotonin-independent mechanism. In: Neuropharmacology. 3, 1992, S. 211–217.

[A1-11] Tayfun I. Uzbay, Hakan Kayir, Mert Ceyhan: Effects of tianeptine on onset time of pentylenetetrazole-induced seizures in mice: possible role of adenosine A1 receptors. In: Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Band 32, Nr. 2, Februar 2007, S. 412–416, doi:10.1038/sj.npp.1301143, PMID 16823386.

[12] Stuart A. Montgomery, Uriel Halbreich: Pharmacotherapy for Mood, Anxiety, and Cognitive Disorders. American Psychiatric Publishing, 2000, ISBN 0-88048-885-9, S. 217 f.

[13] Sheldon H. Preskorn, Christina Y. Stanga, John P. Feighner, Ruth Ross: Antidepressants: Past, Present and Future. Springer 2004, ISBN 3-540-43054-7, S. 305.

[14] A. O. Oluyomi, K. P. Datla, G. Curzon: Effects of the (+) and (–) enantiomers of the antidepressant drug tianeptine on 5-HTP-induced behaviour. In: Neuropharmacology. Band 36, Nr. 3, März 1997, S. 383–387, PMID 9175617.