Amisulprid

Strukturformel
	(R)-Amisulpride (oben) und (S)-Amisulpride (unten) ; 1:1-Gemisch von Stereoisomeren
Allgemeines
Freiname	Amisulprid
Andere Namen	(RS)-4-Amino-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzamid
Summenformel	C17H27N3O4S
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	275-831-7
ECHA-InfoCard	100.068.916
PubChem	2159
ChemSpider	2074
DrugBank	DB06288
Wikidata	Q418785
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05AL05
Wirkstoffklasse	Atypische Neuroleptika
Eigenschaften
Molare Masse	369,49 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	126–127 °C[2]
pKS-Wert	9,37[2]
Löslichkeit	Wasser: 543 mg·l−1 (25 °C)[2]; leicht löslich in Dichlormethan, wenig löslich in absolutem Ethanol[3];
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze [1]
Toxikologische Daten	1024 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[2]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Amisulprid ist ein Wirkstoff mit antipsychotischer Wirkung. Es wirkt als Antagonist an den Dopamin-Rezeptoren und wird zur Behandlung der Schizophrenie, in manchen Ländern auch zur Behandlung dysthymischer Störungen eingesetzt.

Chemisch gehört es zu den Benzamiden.

Pharmakologie

Amisulprid gehört zu der chemischen Gruppe der substituierten Benzamide und ist ein Derivat des Sulpirids.

Wirkungsmechanismus

In niedriger Dosierung blockiert Amisulprid primär die präsynaptischen D₂- und D₃-Autorezeptoren, was (über diese Feedbackschleife) zu einer Dopamin-Ausschüttung und damit für die Einnahmedauer zu einer Besserung einer Negativsymptomatik bei Schizophrenie führt. In höherer Dosis blockiert es die postsynaptischen D₂-Rezeptoren überwiegend im limbischen System, was zu einer Besserung einer Positivsymptomatik führt. Zu D₁-, D₄- und D₅-Rezeptorsubtypen zeigt Amisulprid keine Affinität, ebenso wenig zu α-adrenergen, cholinergen, H₁- und 5-HT₂-Rezeptoren.[4]

Amisulprid wird den atypischen Neuroleptika zugerechnet, da die extrapyramidal-motorischen Wirkungen weniger ausgeprägt als bei den klassischen Neuroleptika sind. Es wirkt wie auch das Benzamid Sulpirid – im Gegensatz zu den meisten anderen Neuroleptika – wenig dämpfend, sondern eher antriebssteigernd und stimmungsaufhellend. Beide werden zur Behandlung verschiedener psychischer Störungen eingesetzt;[4] Sulpirid allerdings selten bei akuten schizophrenen Schüben, da die neuroleptische Potenz hierfür meist nicht ausreicht. Vereinzelt zeigten sich auch Erfolge in der Behandlung eines Tourette-Syndroms.

Stereoselektivität

Amisulprid wird als Racemat, d. h. einem 1:1-Gemisch aus (S)-(–)-Amisulprid und (R)-(+)-Amisulprid, in der klinischen Praxis eingesetzt. In Rezeptorbindungsstudien mit aus Insektenzellkulturen gewonnenen humanen und murinen Dopamin-Rezeptoren vom Typ D₂ und D₃ vermochte (S)-Amisulprid mit 19- bis 39-fach stärkerer Aktivität das Testsubstrat von der Bindungsstelle zu verdrängen als (R)-Amisulprid, woraus die Forscher schlossen, dass (S)-Amisulprid das pharmakologisch aktive Enantiomer (Eutomer) des Amisulprids ist.[5] Ferner konnte in einer Drug Discrimination Study an Mäusen die stereoselektive Wirkung von Amisulprid gezeigt werden, das als (S)-Enantiomer etwa dreimal wirksamer als rac-Amisulprid und zehnmal wirksamer als (R)-Amisulprid war.[6] Aus weiteren Mausversuchen gibt es Hinweise darauf, dass andererseits (R)-Amisulprid eine stärkere Affinität zum Serotoninrezeptor 5-HT₇ aufweist als die (S)-Form.[7] Ein Antagonismus des Amisulprids am 5-HT₇ gilt als bedeutsam für dessen antidepressive Aktivität.[8]

Unerwünschte Wirkungen

Die extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen sind im Vergleich zu anderen Neuroleptika gering. In manchen Fällen ist aber die zusätzliche Einnahme eines Antiparkinsonmittels wie z. B. Biperiden erforderlich, da die Nebenwirkungen über Körpersteifheit, Einschränkungen der motorischen Fähigkeiten bis hin zu Verkrampfungen, beispielsweise Trismus, führen können. Bei einer lang andauernden Medikamentierung sind Spätdyskinesien (besonders orofaziale Symptome) allerdings ebenso häufig wie unter den klassischen Neuroleptika. Auf dem Beipackzettel von Amisulprid ist eine Häufigkeit von bis zu 1 % für Spätdyskinesien angegeben.

Eine häufigere Nebenwirkung ist die Hyperprolaktinämie. Gelegentlich ruft dies klinische Symptome wie Galaktorrhoe (Milchfluss), Menstruationsstörungen oder Impotenz hervor, wobei auch meistens die sexuelle Libido erheblich nachlässt oder ganz verschwindet. Es kann auch zu gastrointestinalen Symptomen (Brechreiz/Erbrechen, Obstipation), Hypotonie, epileptischen Anfällen und seltener zu einer Verlängerung des QT-Intervalls (Herzreizleitungsstörung) führen. Weitere beobachtete Symptome wie eine Sedierung, aber auch Schlafstörungen, Angst- und Erregungszustände sind schwer von den Symptomen der Grundkrankheit zu trennen.

Bei längerer Einnahme von Neuroleptika ist ein Ausschleichen generell dem Absetzen vorzuziehen.[9] Nach einem abrupten Absetzen hoher Dosen wurden Entzugserscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit sowie das Auftreten von unwillkürlichen Bewegungsstörungen (beispielsweise Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) berichtet.[10]

Interaktionen

Amisulprid kann die Wirkung anderer zentral wirksamer Medikamente verstärken. Dem Anti-Parkinsonmedikament Levodopa wirkt es entgegen.

Fertigpräparate

Amisulprid wurde 1999 unter dem Handelsnamen Solian von Synthelabo (heute Sanofi-Aventis) in Deutschland zur Behandlung akuter und chronischer schizophrener Störungen eingeführt; in Frankreich kam es bereits zehn Jahre zuvor auf den Markt.[11] Seit 2004 gibt es in Deutschland generische Amisulpridpräparate.[12]

Unter dem Namen Deniban ist es in manchen Ländern (z. B. Italien, Tschechien) zur Behandlung der chronisch depressiven Verstimmung (Dysthymie) zugelassen.

Das britische, börsennotierte Unternehmen Acacia Pharma hatte für Amisulprid bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA einen Zulassungsantrag zur Behandlung von post-operativer Übelkeit (Nausea) und Erbrechen (PONV) gestellt. Im Februar 2020 ließ die FDA Amisulprid für diese Indikation (Handelsname: Barhemsys) zu,[13] nachdem sie den Antrag im Oktober 2018 und erneut im Mai 2019 wegen Mängel beim Vertragshersteller des Wirkstoffs zunächst negativ beschieden hatte.[14]

Siehe auch

Liste von Antipsychotika

Weblinks

Commons: Amisulprid – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Rhabdomyolyse und Malignes Neuroleptisches Syndrom)

Einzelnachweise

Datenblatt Amisulprid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 8. März 2011 (PDF).
Eintrag zu Amisulpride in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 6. AUSGABE. Band 6.0–6.3, 2008.
E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, S. Menzel, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie − Klinische Pharmakologie − Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 3-80-472898-7. S. 151 f. und 158 f.
Anneke E. Hackling and Holger Stark: Dopamine D₃ Receptor Ligands with Antagonist Properties, In: ChemBioChem 3 (2002) 946–961, doi:10.1002/1439-7633(20021004)3:10<946::AID-CBIC946>3.0.CO;2-5.
J. Porter: Drug Discrimination: Historical Origin, Important Concepts and Principles. In: The Behavioral Neuroscience of Drug Discrimination, J. Porter, E. Prus (Hrsg.), Springer Verlag, 2018. S. 15 f.
V. Grattan et al.: Antipsychotic Benzamides Amisulpride and LB-102 Display Polypharmacy as Racemates, S Enantiomers Engage Receptors D₂ and D₃, while R enantiomers Engage 5‑HT7. ACS Omega 2019, 4; S. 14151–14154.
A. Abbas et al.:Amisulpride is a potent 5-HT₇ antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo. Psychopharmacology (Berl). Ausg. 205, Bd. 1. (Juli 2009), S. 119–128. doi:10.1007/s00213-009-1521-8
Wielant Machleidt: Schizophrenie. Schattauer Verlag, 2004, ISBN 978-3-794-52279-8, S. 275.
Fachinformation Solian (Sanofi Aventis GmbH), Stand März 2016.
Amisulprid: Ein neues atypisches Neuroleptikum. Dtsch Arztebl 1999; 96(17): A-1143 / B-975 / C-915.
J. Dreher: Psychopharmakotherapie griffbereit. Thieme Verlag, 2019, S. 89, doi:10.1055/b-0038-164875.
Novel Drug Approvals for 2020. In: FDA. 11. März 2020, abgerufen am 18. März 2020.
Acacia Pharma Receives Complete Response Letter from FDA for BARHEMSYS®, PM Acacia Pharma vom 3. Mai 2019, abgerufen am 6. Mai 2019.

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[Sigma-1] Datenblatt Amisulprid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 8. März 2011 (PDF).

[ChemIDplus-2] Eintrag zu Amisulpride in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)

[Ph._Eur._6-3] Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 6. AUSGABE. Band 6.0–6.3, 2008.

[mutsch10-4] E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, S. Menzel, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie − Klinische Pharmakologie − Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 3-80-472898-7. S. 151 f. und 158 f.

[Hackling-5] Anneke E. Hackling and Holger Stark: Dopamine D₃ Receptor Ligands with Antagonist Properties, In: ChemBioChem 3 (2002) 946–961, doi:10.1002/1439-7633(20021004)3:10<946::AID-CBIC946>3.0.CO;2-5.

[6] J. Porter: Drug Discrimination: Historical Origin, Important Concepts and Principles. In: The Behavioral Neuroscience of Drug Discrimination, J. Porter, E. Prus (Hrsg.), Springer Verlag, 2018. S. 15 f.

[7] V. Grattan et al.: Antipsychotic Benzamides Amisulpride and LB-102 Display Polypharmacy as Racemates, S Enantiomers Engage Receptors D₂ and D₃, while R enantiomers Engage 5‑HT7. ACS Omega 2019, 4; S. 14151–14154.

[8] A. Abbas et al.:Amisulpride is a potent 5-HT₇ antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo. Psychopharmacology (Berl). Ausg. 205, Bd. 1. (Juli 2009), S. 119–128. doi:10.1007/s00213-009-1521-8

[books-KudKEY4lLKkC-275-9] Wielant Machleidt: Schizophrenie. Schattauer Verlag, 2004, ISBN 978-3-794-52279-8, S. 275.

[10] Fachinformation Solian (Sanofi Aventis GmbH), Stand März 2016.

[11] Amisulprid: Ein neues atypisches Neuroleptikum. Dtsch Arztebl 1999; 96(17): A-1143 / B-975 / C-915.

[12] J. Dreher: Psychopharmakotherapie griffbereit. Thieme Verlag, 2019, S. 89, doi:10.1055/b-0038-164875.

[13] Novel Drug Approvals for 2020. In: FDA. 11. März 2020, abgerufen am 18. März 2020.

[14] Acacia Pharma Receives Complete Response Letter from FDA for BARHEMSYS®, PM Acacia Pharma vom 3. Mai 2019, abgerufen am 6. Mai 2019.