Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie

Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie
	; Gebäude des Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Berlin-Buch
Kategorie:	Forschungseinrichtung
Träger:	Forschungsverbund Berlin
Rechtsform des Trägers:	Eingetragener Verein
Sitz des Trägers:	Berlin
Mitgliedschaft:	Leibniz-Gemeinschaft
Standort der Einrichtung:	Berlin-Buch
Art der Forschung:	Grundlagenforschung
Fächer:	Naturwissenschaften
Fachgebiete:	Lebenswissenschaften
Grundfinanzierung:	20,4 Mio. Euro (Stand: 2019) davon Bund (50 %), Länder (50 %)
Leitung:	Volker Haucke (Geschäftsführender Direktor), Dorothea Fiedler
Mitarbeiter:	285, davon 185 Wissenschaftler[1]
Anmerkung:	Drittmitteleinnahmen von 9,06 Mio. Euro (Stand 2019)
Homepage:	www.leibniz-fmp.de

Das Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP, nach dem ursprünglichen Namen Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, von 2006 bis Mai 2017 Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie[1]) ist eine Forschungseinrichtung, die unter der Trägerschaft des Forschungsverbundes Berlin e. V. (FVB) steht und Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft ist. Das Institut hat seinen Sitz in Berlin auf dem Campus Berlin-Buch, seine Forschungsaktivitäten sind der Grundlagenforschung im Fachgebiet der Lebenswissenschaften sowie der Molekularbiologie und der Pharmakologie zuzuordnen. Kennzeichnend für die wissenschaftliche Arbeit am FMP ist eine enge Verknüpfung von Chemie und Biologie. Das Institut wurde 1992 auf Empfehlung des Wissenschaftsrates gegründet und geht zurück auf das seit 1976 bestehende Institut für Wirkstofforschung der Akademie der Wissenschaften der DDR (Gründungsdirektor: Peter Oehme). Durch den Umzug des FMP in ein neu errichtetes Institutsgebäude wechselte der Standort im Jahr 2000 von Berlin-Friedrichsfelde nach Berlin-Buch.

Forschung und Entwicklung

Wissenschaftler des FMP erforschen biologische Schlüsselprozesse und damit auch Ursachen von Krankheiten auf der Ebene der Moleküle, zum Beispiel von Krebs und Alterungsprozessen, darunter Osteoporose und neurodegenerative Erkrankungen. Ein Fokus liegt hier auf Struktur, Funktion und Interaktionen von Proteinen und deren gezielter Beeinflussung. Dazu werden moderne Technologien entwickelt und genutzt, wie beispielsweise die Wirkstoffsuche mit Screening-Methoden, NMR-Techniken und Massenspektrometrie.

Organisatorisch gliedert sich das Institut in drei Bereiche:

Molekulare Physiologie und Zellbiologie

FMP-Forscher des Bereichs Molekulare Physiologie und Zellbiologie erforschen den intrazellulären Transport und die Ionenhomöostase im endosomal-lysosomalen System. Thomas Jentsch und seine Arbeitsgruppe konnten nachweisen, dass der von intrazellulären Chloridkanälen (ClCs) vermittelte Austausch von Chloridionen und Protonen und nicht allein der Chlorid-Transport essentiell für die Funktion von Endosomen und Lysosomen ist.[2][3] Seine Arbeitsgruppe entdeckte und charakterisierte eine große Zahl von Ionenkanalkrankheiten (‚Channelopathies‘), die verschiedene Gewebe, unter anderem das Zentralnervensystem, Niere und Knochen betreffen. Das Jentsch Labor identifizierte den lange gesuchten Volumen-regulierten Anionenkanal VRAC, der auch für organische Osmolyte und Aminosäuren wie Glutamat permeabel und damit für die Signaltransduktion von Bedeutung ist.[4]

Volker Haucke hat gemeinsam mit Jens von Kries und Kollegen spezifische Inhibitoren der vom Protein Clathrin vermittelten zellulären Aufnahme entwickelt, die bei der Bekämpfung viraler Infektionen durch HIV oder das Krim-Kongo-Fieber Virus von Bedeutung sein könnten.[5] Ferner hat die Gruppe um Haucke Schlüsselfunktionen von Phosphoinositlipiden wie Phosphatidylinositol-3,4-Bisphosphat in zellulären Aufnahmeprozessen entdeckt.[6] Die Abgabe oder Sekretion und Aufnahme von Stoffen spielt auch bei der synaptischen Erregungsübertragung im Nervensystem eine zentrale Rolle. Dort konnte die Gruppe nachweisen, dass Clathrin-vermittelte zelluläre Aufnahmeprozesse und die daran beteiligten Adapterproteine maßgeblich am Wiederverwendung synaptischer Vesikel beteiligt sind.[7][8] Ivan Horak und seine Mitarbeiter zeigten, dass eine Störung der Interferonexpression durch Mutationen in dem Transkriptionsfaktor ICSBP in Mäusen sowohl zu einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen führt als auch für eine fehlerhafte Hämatopoese verantwortlich ist, die eine chronische myeloische Leukämie in den Tieren auslöst.[9]

Strukturbiologie

Strukturbiologen des FMP entwickeln und wenden NMR-basierte Methoden an, um vergleichsweise wichtige zelluläre Proteine und ihre Interaktionspartner in atomarem Detail aufzuklären. Hieraus ergeben sich Hinweise auf Wirkmechanismen dieser Proteine und deren Beeinflussung durch Wirkstoffe. Ein Schwerpunkt liegt auf der Weiterentwicklung der Magischer-Winkel-Festkörper-NMR-Spektroskopie zur Strukturbestimmung Membran-integrierter oder -assoziierter Proteine, von Elementen des Zytoskeletts oder sehr großen, dynamischen Proteinkomplexen.[10][11] Die Gruppe von Hartmut Oschkinat löste mit dieser Methode erstmals die Struktur von Oligomeren des Hitzeschock-Proteins alphaB-Kristallin, das in vielen Zellen zur Reduktion von Stress durch extreme Temperaturen synthetisiert wird.[12] Zudem wird die Methode der dynamischen Kernpolarisation (dynamic nuclear polarisation, DNP) weiterentwickelt, die wenig verfügbare Proteine der Strukturaufklärung zugänglich macht. Die Gruppe um Adam Lange beschäftigt sich mit Strukturuntersuchungen von pharmakologisch bedeutsamen biologischen Zielen, wie etwa den bakteriellen Sekretionsnadeln und dem spannungsabhängigen Anionenkanal, der am programmierten Zelltod beteiligt ist. Seine Gruppe ermittelte eine hochaufgelöste Struktur des Typ-III-Sekretionssystems von Shigellen.[13]

Chemische Biologie

Gruppen der Chemischen Biologie untersuchen die biologische Funktion zellulärer Zielmoleküle mit biochemischen Ansätzen. Mit Hochdurchsatz-Screening und der Entwicklung von Molekülen zu analytischen Werkzeugen gehen sie erste Schritte zu neuen pharmakologischen und medizinischen Erkenntnissen. So wurden Phenylhydrazonopyrazolonsulfonate (PHPS1) in Zusammenarbeit mit dem Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin (MDC) als Inhibitoren der onkogenen Phosphatase Shp2 identifiziert, einem Zielmolekül in der Entstehung von Krebs.[14] Die Arbeitsgruppe von Volker Hagen entwickelte durch Licht aktivierbare (sogenannte „caged“) zyklische Nukleotide und spannungssensitive Farbstoffe, die eine detaillierte molekulare Analyse von Signalverarbeitung in lebenden Tieren, zum Beispiel des Einflusses von chemoattraktiven Substanzen auf das Schwimmverhalten mariner Wirbelloser, erlauben.[15] Die Arbeitsgruppe von Michael Beyermann konnte durch den Einbau von unnatürlichen Aminosäuren in den G-Protein-gekoppelten CRF-Rezeptor photochemische und click-chemische Sonden nutzen, um den Komplex aus dem Rezeptor und seinem Urocortin-Peptidliganden aufzuklären.[16] Ein weiterer Schwerpunkt sind posttranslationale Modifikationen (PTMs) und die Synthese funktioneller Proteine und Konjugate. Die Gruppe von Christian Hackenberger synthetisierte das mit der Alzheimer-Krankheit verknüpfte Tau-Protein, um das pathologische Aggregationsverhalten von Tau zu beeinflussen.[17] Eine neu entwickelte chemoselektive Staudinger-Phosphitreaktion ermöglichte sowohl die PEGylierung und intrazelluläre Stabilisierung pro-apoptotischer Peptide[18] als auch eine zielgerichtete, ortsspezifische Phosphorylierung von Peptiden an Lysinresten, was möglicherweise Bedeutung für die Regulation der Genexpression hat.[19]

Kooperationen

Das Institut unterhält Kooperationsbeziehungen zu verschiedenen nationalen und internationalen Universitäten, außeruniversitären Forschungseinrichtungen und der Wirtschaft. Besonders enge Verbindungen bestehen zu den Berliner Universitäten. Weitere Partner sind z. B. das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg und die Schering AG.

Weblinks

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Homepage des Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie

Einzelnachweise

Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie - Über uns. Abgerufen am 30. August 2011.
G. Novarino, S. Weinert, G. Rickheit, T. J. Jentsch: Endosomal chloride-proton exchange rather than chloride conductance is crucial for renal endocytosis. In: Science. Band 328, 2010, S. 1398–1401.
S. Weinert, S. Jabs, C. Supanchart, M. Schweizer, N. Gimber, M. Richter, J. Rademann, T. Stauber, U. Kornak, T. J. Jentsch: Lysosomal pathology and osteopetrosis upon loss of H+-driven lysosomal Cl- accumulation. In: Science. Band 328, 2010, S. 1401–1403.
F. K. Voss, F. Ullrich, J. Munch, K. Lazarow, D. Lutter, N. Mah, M. A. Andrade-Navarro, J. P. von Kries, T. Stauber, T. J. Jentsch: Identification of LRRC8 Heteromers as an Essential Component of the Volume-Regulated Anion Channel VRAC. In: Science. Band 344, 2014, S. 634–638.
L. von Kleist, W. Stahlschmidt, H. Bulut, K. Gromova, D. Puchkov, M. J. Robertson, K. A. MacGregor, N. Tomilin, A. Pechstein, N. Chau, M. Chircop, J. Sakoff, J. P. von Kries, W. Saenger, H. G. Krausslich, O. Shupliakov, P. J. Robinson, A. McCluskey, V. Haucke: Role of the clathrin terminal domain in regulating coated pit dynamics revealed by small molecule inhibition. In: Cell. Band 146, 2011, S. 471–484.
Y. Posor, M. Eichhorn-Gruenig, D. Puchkov, J. Schoneberg, A. Ullrich, A. Lampe, R. Muller, S. Zarbakhsh, F. Gulluni, E. Hirsch, M. Krauss, C. Schultz, J. Schmoranzer, F. Noe, V. Haucke: Spatiotemporal control of endocytosis by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate. In: Nature. Band 499, 2013, S. 233–237.
N. L. Kononenko, D. Puchkov, G. A. Classen, A. M. Walter, A. Pechstein, L. Sawade, N. Kaempf, T. Trimbuch, D. Lorenz, C. Rosenmund, T. Maritzen, V. Haucke: Clathrin/AP-2 Mediate Synaptic Vesicle Reformation from Endosome-like Vacuoles but Are Not Essential for Membrane Retrieval at Central Synapses. In: Neuron. Band 82, 2014, S. 981–988.
J. Podufall, R. Tian, E. Knoche, D. Puchkov, A. M. Walter, S. Rosa, C. Quentin, A. Vukoja, N. Jung, A. Lampe, C. Wichmann, M. Bohme, H. Depner, Y. Q. Zhang, J. Schmoranzer, S. J. Sigrist, V. Haucke: A Presynaptic Role for the Cytomatrix Protein GIT in Synaptic Vesicle Recycling. In: Cell Rep. Band 7, 2014, S. 1417–1425.
T. Holtschke, J. Lohler, Y. Kanno, T. Fehr, N. Giese, F. Rosenbauer, J. Lou, K. P. Knobeloch, L. Gabriele, J. F. Waring, M. F. Bachmann, R. M. Zinkernagel, H. C. Morse, K. Ozato, I. Horak: Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene. In: Cell. Band 87, 1996, S. 307–317.
S. Lange, A. H. Linden, U. Akbey, W. T. Franks, N. M. Loening, B. J. van Rossum, H. Oschkinat: The effect of biradical concentration on the performance of DNP-MAS-NMR. In: J. Magn. Reson. Band 216, 2012, S. 209–212.
E. S. Salnikov, O. Ouari, E. Koers, H. Sarrouj, T. Franks, M. Rosay, S. Pawsey, C. Reiter, P. Bandara, H. Oschkinat, P. Tordo, F. Engelke, B. Bechinger: Developing DNP/Solid-State NMR Spectroscopy of Oriented Membranes. In: Appl. Magn. Reson. Band 43, 2012, S. 91–106.
S. Jehle, P. Rajagopal, B. Bardiaux, S. Markovic, R. Kuhne, J. R. Stout, V. A. Higman, R. E. Klevit, B. J. van Rossum, H. Oschkinat: Solid-state NMR and SAXS studies provide a structural basis for the activation of alphaB-crystallin oligomers. In: Nature Structural & Molecular Biology. Band 17, 2010, S. 1037–1042.
J. P. Demers, B. Habenstein, A. Loquet, S. K. Vasa, K. Giller, S. Becker, D. Baker, A. Lange, N. G. Sgourakis: High-resolution structure of the Shigella type-III secretion needle by solid-state NMR and cryo-electron microscopy. In: Nature Communications. Band 5, 2014, S. 4976.
K. Hellmuth, S. Grosskopf, C. T. Lum, M. Wurtele, N. Roder, J. P. von Kries, M. Rosario, J. Rademann, W. Birchmeier: Specific inhibitors of the protein tyrosine phosphatase Shp2 identified by high-throughput docking. In: Proc Natl Acad Sci U S A. Band 105, 2008, S. 7275–7280.
T. Strunker, I. Weyand, W. Bonigk, Q. Van, A. Loogen, J. E. Brown, N. Kashikar, V. Hagen, E. Krause, U. B. Kaupp: A K+-selective cGMP-gated ion channel controls chemosensation of sperm. In: Nature Cell Biology. Band 8, 2006, S. 1149–1154.
I. Coin, V. Katritch, T. Sun, Z. Xiang, F. Y. Siu, M. Beyermann, R. C. Stevens, L. Wang: Genetically Encoded Chemical Probes in Cells Reveal the Binding Path of Urocortin-I to CRF Class B GPCR. In: Cell. Band 155, 2013, S. 1258–1269.
M. Broncel, E. Krause, D. Schwarzer, C. P. Hackenberger: The Alzheimer's disease related tau protein as a new target for chemical protein engineering. In: Chemistry – A European Journal. Band 18, 2012, S. 2488–2492.
N. Nischan, A. Chakrabarti, R. A. Serwa, P. H. Bovee-Geurts, R. Brock, C. P. Hackenberger: Stabilization of Peptides for Intracellular Applications by Phosphoramidate-Linked Polyethylene Glycol Chains. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 52, 2013, S. 11920–11924.
J. Bertran-Vicente, R. A. Serwa, M. Schumann, P. Schmieder, E. Krause, C. P. Hackenberger: Site-specifically phosphorylated lysine peptides. In: Journal of the American Chemical Society. Band 136, 2014, S. 13622–13628.

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[ueberuns-1] Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie - Über uns. Abgerufen am 30. August 2011.

[2] G. Novarino, S. Weinert, G. Rickheit, T. J. Jentsch: Endosomal chloride-proton exchange rather than chloride conductance is crucial for renal endocytosis. In: Science. Band 328, 2010, S. 1398–1401.

[3] S. Weinert, S. Jabs, C. Supanchart, M. Schweizer, N. Gimber, M. Richter, J. Rademann, T. Stauber, U. Kornak, T. J. Jentsch: Lysosomal pathology and osteopetrosis upon loss of H+-driven lysosomal Cl- accumulation. In: Science. Band 328, 2010, S. 1401–1403.

[4] F. K. Voss, F. Ullrich, J. Munch, K. Lazarow, D. Lutter, N. Mah, M. A. Andrade-Navarro, J. P. von Kries, T. Stauber, T. J. Jentsch: Identification of LRRC8 Heteromers as an Essential Component of the Volume-Regulated Anion Channel VRAC. In: Science. Band 344, 2014, S. 634–638.

[5] L. von Kleist, W. Stahlschmidt, H. Bulut, K. Gromova, D. Puchkov, M. J. Robertson, K. A. MacGregor, N. Tomilin, A. Pechstein, N. Chau, M. Chircop, J. Sakoff, J. P. von Kries, W. Saenger, H. G. Krausslich, O. Shupliakov, P. J. Robinson, A. McCluskey, V. Haucke: Role of the clathrin terminal domain in regulating coated pit dynamics revealed by small molecule inhibition. In: Cell. Band 146, 2011, S. 471–484.

[6] Y. Posor, M. Eichhorn-Gruenig, D. Puchkov, J. Schoneberg, A. Ullrich, A. Lampe, R. Muller, S. Zarbakhsh, F. Gulluni, E. Hirsch, M. Krauss, C. Schultz, J. Schmoranzer, F. Noe, V. Haucke: Spatiotemporal control of endocytosis by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate. In: Nature. Band 499, 2013, S. 233–237.

[7] N. L. Kononenko, D. Puchkov, G. A. Classen, A. M. Walter, A. Pechstein, L. Sawade, N. Kaempf, T. Trimbuch, D. Lorenz, C. Rosenmund, T. Maritzen, V. Haucke: Clathrin/AP-2 Mediate Synaptic Vesicle Reformation from Endosome-like Vacuoles but Are Not Essential for Membrane Retrieval at Central Synapses. In: Neuron. Band 82, 2014, S. 981–988.

[8] J. Podufall, R. Tian, E. Knoche, D. Puchkov, A. M. Walter, S. Rosa, C. Quentin, A. Vukoja, N. Jung, A. Lampe, C. Wichmann, M. Bohme, H. Depner, Y. Q. Zhang, J. Schmoranzer, S. J. Sigrist, V. Haucke: A Presynaptic Role for the Cytomatrix Protein GIT in Synaptic Vesicle Recycling. In: Cell Rep. Band 7, 2014, S. 1417–1425.

[9] T. Holtschke, J. Lohler, Y. Kanno, T. Fehr, N. Giese, F. Rosenbauer, J. Lou, K. P. Knobeloch, L. Gabriele, J. F. Waring, M. F. Bachmann, R. M. Zinkernagel, H. C. Morse, K. Ozato, I. Horak: Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene. In: Cell. Band 87, 1996, S. 307–317.

[10] S. Lange, A. H. Linden, U. Akbey, W. T. Franks, N. M. Loening, B. J. van Rossum, H. Oschkinat: The effect of biradical concentration on the performance of DNP-MAS-NMR. In: J. Magn. Reson. Band 216, 2012, S. 209–212.

[11] E. S. Salnikov, O. Ouari, E. Koers, H. Sarrouj, T. Franks, M. Rosay, S. Pawsey, C. Reiter, P. Bandara, H. Oschkinat, P. Tordo, F. Engelke, B. Bechinger: Developing DNP/Solid-State NMR Spectroscopy of Oriented Membranes. In: Appl. Magn. Reson. Band 43, 2012, S. 91–106.

[12] S. Jehle, P. Rajagopal, B. Bardiaux, S. Markovic, R. Kuhne, J. R. Stout, V. A. Higman, R. E. Klevit, B. J. van Rossum, H. Oschkinat: Solid-state NMR and SAXS studies provide a structural basis for the activation of alphaB-crystallin oligomers. In: Nature Structural & Molecular Biology. Band 17, 2010, S. 1037–1042.

[13] J. P. Demers, B. Habenstein, A. Loquet, S. K. Vasa, K. Giller, S. Becker, D. Baker, A. Lange, N. G. Sgourakis: High-resolution structure of the Shigella type-III secretion needle by solid-state NMR and cryo-electron microscopy. In: Nature Communications. Band 5, 2014, S. 4976.

[14] K. Hellmuth, S. Grosskopf, C. T. Lum, M. Wurtele, N. Roder, J. P. von Kries, M. Rosario, J. Rademann, W. Birchmeier: Specific inhibitors of the protein tyrosine phosphatase Shp2 identified by high-throughput docking. In: Proc Natl Acad Sci U S A. Band 105, 2008, S. 7275–7280.

[15] T. Strunker, I. Weyand, W. Bonigk, Q. Van, A. Loogen, J. E. Brown, N. Kashikar, V. Hagen, E. Krause, U. B. Kaupp: A K+-selective cGMP-gated ion channel controls chemosensation of sperm. In: Nature Cell Biology. Band 8, 2006, S. 1149–1154.

[16] I. Coin, V. Katritch, T. Sun, Z. Xiang, F. Y. Siu, M. Beyermann, R. C. Stevens, L. Wang: Genetically Encoded Chemical Probes in Cells Reveal the Binding Path of Urocortin-I to CRF Class B GPCR. In: Cell. Band 155, 2013, S. 1258–1269.

[17] M. Broncel, E. Krause, D. Schwarzer, C. P. Hackenberger: The Alzheimer's disease related tau protein as a new target for chemical protein engineering. In: Chemistry – A European Journal. Band 18, 2012, S. 2488–2492.

[18] N. Nischan, A. Chakrabarti, R. A. Serwa, P. H. Bovee-Geurts, R. Brock, C. P. Hackenberger: Stabilization of Peptides for Intracellular Applications by Phosphoramidate-Linked Polyethylene Glycol Chains. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 52, 2013, S. 11920–11924.

[19] J. Bertran-Vicente, R. A. Serwa, M. Schumann, P. Schmieder, E. Krause, C. P. Hackenberger: Site-specifically phosphorylated lysine peptides. In: Journal of the American Chemical Society. Band 136, 2014, S. 13622–13628.