Lecimibid
Lecimibid ist eine fluorhaltige chemische Verbindung aus der Gruppe der Imidazole. Lecimibid hemmt in vitro selektiv in starker nicht-kompetitiver Weise die Acyl-CoA:Cholesterin-O-acyltransferase, kurz ACAT, mit einem IC50-Wert von 10 nM, gemessen an Mikrosomen aus der Rattenleber. Die Hauptfunktion des Enzyms ACAT ist die Veresterung des Cholesterins im Rahmen der intrazellularen Cholesterinhomeostasis und der Cholesterin-Resorption aus dem intestinalen Lumen (Darminnern).
| Strukturformel | ||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||
| Freiname | Lecimibid | |||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C34H40F2N4OS | |||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||
| Wirkmechanismus |
Acyl-CoA:Cholesterol-O-acyltransferase-Inhibitor | |||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||
| Molare Masse | 590,77 g·mol−1 | |||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | ||||||||||
Eigenschaften
Lecimibid wird schlecht vom Körper resorbiert. Eine initiale Phase I-Studie zeigte 1994 nur einen geringen Effekt auf die Hemmung der Cholesterin-Absorption.[2] Dies stieß die weitere Suche nach ACAT-Inhibitoren mit höherer Bioverfügbarkeit an.
Während Lecimibid auf die ACAT-Homologen in der Hefe Saccharomyces cerevisiae keinen Effekt hat, hemmt es die humane ACAT in vitro.
Verwendung
Lecimibid wurde 2008 in Studien zwecks Arzneimittelentwicklung als Cholesterolsenker untersucht.[3]
Nachweis
Für den Nachweis von Lecimibid und dessen Sulphon- und Sulphoxid-Metabolite in humanem Plasma wurde von C.M. Lai et al. eine HPLC-Methode mit Fluoreszenzdetektion beschrieben.[4]
Literatur
- Hongyuan Yang et al.: Functional Expression of a cDNA to Human Acyl-coenzyme A: Cholesterol Acyltransferase in Yeast. In: J. Biol. Chem., 1997 Feb 14, 272(7), S. 3980–3985, PMID 9020103.
- F.D. King, A.W. Oxford: Progress in Medicinal Chemistry. Vol 39. Elsevier, 2002, ISBN 0-444-50959-3[5]
Pharmakologie:
- J.R. Burnett et al.: Inhibition of cholesterol esterification by DuP 128 decreases hepatic apolipoprotein B secretion in vivo: effect of dietary fat and cholesterol. In: Biochim Biophys Acta., 1998 Jul 31, 1393(1), S. 63–79, PMID 9714740.
- S.C. Whitman et al.: Modification of Type III VLDL, Their Remnants, and VLDL From ApoE-Knockout Mice by p-Hydroxyphenylacetaldehyde, a Product of Myeloperoxidase Activity, Causes Marked Cholesteryl Ester Accumulation in Macrophages. In: Arterioscler Thromb Vasc Biol., 1999 May;19(5), S. 1238–1249, PMID 10323775.
Synthese und Analytik:
- C.A. Highley et al.: Acyl CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors: synthesis and structure-activity relationship studies of a new series of trisubstituted imidazoles. In: J. Med. Chem., 1994 Oct, 14, 37(21), S. 3511–3522, PMID 7932580.
Einzelnachweise
- Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- J.W. Hainer et al.: Effect of the acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor DuP 128 on cholesterol absorption and serum cholesterol in humans. In: Clin Pharmacol Ther., 1994 Jul,56(1), S. 65-74, PMID 8033496.
- Datenbankrecherche der DIMDI / Medline Datenbank DIMDI.
- Chii-Ming Lai: Determination of DuP 128, an ACAT inhibitor and its sulphoxide and sulphone metabolites in human plasma by liquid chromatography. In: J. Pharm. Biomed. Anal., 1994 Sep;12(9), S. 1163–1172, PMID 7803568.
- F. D. King: Progress in Medicinal Chemistry. Elsevier, 2002, ISBN 978-0-444-50959-8, S. 144. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
