Hereditärer Adenosindesaminase-Mangel

Klassifikation nach ICD-10
D81.3	Adenosindesaminase[ADA]-Mangel
	ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Der Hereditäre Adenosindesaminase-Mangel ist eine sehr seltene angeborene, zu den schweren kombinierten Immundefizienzen (SCID) gehörende Immunmangelerkrankung (ADA-SCID) mit den Hauptmerkmalen ausgeprägter Lymphopenie und sehr niedrigen Immunglobulin-Spiegeln und wiederholten schweren Infektionen.[1][2][3]

Synonyme sind: Chondrodysplasie, metaphysäre mit Thymolymphopenie; ADA-Mangel; Adenosin-Desaminase-Mangel, Schwere kombinierte Immundefizienz durch Adenosin-Desaminase (ADA)-Mangel; ADA-defiziente SCID; Lymphoplasmozytäre hereditäre Dysgenesie; englisch Adenosine deaminase deficient SCID; Adenosine deaminase deficient severe combined immunodeficiency

Die Erstbeschreibung stammt aus dem Jahre 1961 durch den schweizerischen Pädiater W. H. Hitzig und H. Willi.[4]

Verbreitung

Die Häufigkeit wird mit 1–9 zu 1.000.000 angegeben, die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Beide Geschlechter sind betroffen, bei etwa 10–15 % der SCID-Erkrankungen liegt ein Adenosindesaminase-Mangel vor.[2]

Ursache

Dem Mangel liegen Mutationen im ADA-Gen auf Chromosom 20 Genort q13.12 zugrunde, welches für das Enzym Adenosin-Desaminase kodiert.[5] Bei diesem Enzymmangel ist die Synthese von dADP, dGDP, dUDP und dCDP gestört aufgrund einer indirekten Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase. Die Adenosin-Desaminase desaminiert Adenosin zu Inosin und Desoxyadenosin zu Desoxyinosin. Bei einem Enzymmangel wird Desoxyadenosin angereichert und vermehrt zu dATP phosphoryliert. Erhöhte Konzentrationen von dATP hemmen die Ribonukleotid-Reduktase, wodurch die Synthese der anderen Desoxyribonukleotide gehemmt wird. Infolgedessen kommt es zu einer Störung der DNA-Synthese, die vor allem die Proliferation der Lymphozyten behindert, was einen schweren Immundefekt verursacht. Der ADA-Mangel führt außerdem zu giftigen Konzentrationen von Purin-Metaboliten.[2]

Einteilung

Je nach Auftreten der ersten Krankheitszeichen (und Ausmaß der Enzymhemmung) werden folgende klinische Formen unterschieden:[2][3]

Early onset (klassischer ADA-Mangel), (in 80 %): überwiegende Manifestation in den ersten 3 Lebensmonaten. ADA-Aktivität < 0,01 %, zusätzlich mit Fehlbildungen oder Störungen an Skelett, Nieren und Nervensystem sowie Schwerhörigkeit.
Delayed onset (in 15 %): Manifestation im1.-2,LJ; ADA-Aktivität 1–2 %
Late onset (in 5 %): Manifestation im 3.-15. LJ. ADA-Aktivität bei 3–5 %; rezidivierende oder auch persistierende Herpes-simplex-Infektionen, Bakterielle Infektion der Nasennebenhöhlen und der Bronchien, Autoimmunerkrankungen
Partieller ADA-Mangel (selten): Manifestation zwischen 4. LJ und Erwachsenenalter; ADA-Aktivität 5 to 80%

Bei höherer Enzymaktivität verlaufen Infektionen weniger schwer.[2][6]

Klinische Erscheinungen

Klinische Kriterien sind:[1][2]

Manifestation im Kleinkindalter, zur Neugeborenenzeit
kombinierter zellulärer und humoraler Immundefekt mit verminderten Immunglobulinen, gestörte Funktion der B-Lymphozyten und T-Lymphozyten
Gedeihstörung, chronische Durchfälle, Kleinwuchs, chronische Candidose
fehlender Thymus in der Sonografie, auch fehlender Thymusschatten auf dem Röntgen-Thorax
Bild einer metaphysären Chondrodysplasie mit quadratischem Becken, kurzen und in der Metaphyse aufgetriebenen Röhrenknochen und kurzen Rippen

Diagnose

Die Diagnose basiert auf der Messung der ADA-Enzymaktivität in Erythrozyten und kann durch erhöhte dATP-Spiegel im Blutplasma und vermehrtes Deoxy-Adenosin im Urin bestätigt werden.

In der Pränataldiagnostik kann der Nachweis aus Amnion- oder Trophoblasten-Kulturen erfolgen.[2]

Differentialdiagnose

Abzugrenzen sind andere Formen von SCID.[2]

Therapie

Zur Behandlung kommen Allotransplantation hämatopoetischer Stammzellen, Enzymersatztherapie mit pegylierter Adenosin-Desaminase oder Gentherapie mit transformierten Knochenmarkszellen infrage.[2]

Heilungsaussichten

Die Prognose wird durch die Schwere der Erkrankung bestimmt. Bei frühzeitig erfolgender Behandlung können hohe Überlebensraten erreicht werden.[2]

Literatur

E. South, E. Cox, N. Meader, N. Woolacott, S. Griffin: Strimvelis for Treating Severe Combined Immunodeficiency Caused by Adenosine Deaminase Deficiency: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Highly Specialised Technology Evaluation. In: PharmacoEconomics - open. Band 3, Nummer 2, Juni 2019, S. 151–161, doi:10.1007/s41669-018-0102-3, PMID 30334168, PMC 6533345 (freier Volltext) (Review).
D. B. Kohn, M. S. Hershfield, J. M. Puck, A. Aiuti, A. Blincoe, H. B. Gaspar, L. D. Notarangelo, E. Grunebaum: Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. In: The Journal of allergy and clinical immunology. Band 143, Nummer 3, März 2019, S. 852–863, doi:10.1016/j.jaci.2018.08.024, PMID 30194989, PMC 6688493 (freier Volltext).
A. M. Flinn, A. R. Gennery: Adenosine deaminase deficiency: a review. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 13, Nummer 1, 04 2018, S. 65, doi:10.1186/s13023-018-0807-5, PMID 29690908, PMC 5916829 (freier Volltext) (Review).

Einzelnachweise

Bernfried Leiber (Begründer): Die klinischen Syndrome. Syndrome, Sequenzen und Symptomenkomplexe. Hrsg.: G. Burg, J. Kunze, D. Pongratz, P. G. Scheurlen, A. Schinzel, J. Spranger. 7., völlig neu bearb. Auflage. Band 2: Symptome. Urban & Schwarzenberg, München u. a. 1990, ISBN 3-541-01727-9.
Immundefekt, kombinierter schwerer, durch Adenosin-Desaminase-Mangel. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
Enzyklopädie Dermatologie
W. H. Hitzig, H. Willi: Hereditary lymphoplasmocytic dysgenesis (Alymphocytose mit Agammaglobulinämia). In: Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1961, Bd. 91, S. 1625–1633
Severe combined immunodeficiency due to ADA deficiency . In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
F. X. Arredondo-Vega, I. Santisteban, E. Richard, P. Bali, M. Koleilat, M. Loubser, A. Al-Ghonaium, M. Al-Helali, M. S. Hershfield: Adenosine deaminase deficiency with mosaicism for a "second-site suppressor" of a splicing mutation: decline in revertant T lymphocytes during enzyme replacement therapy. In: Blood. Band 99, Nummer 3, Februar 2002, S. 1005–1013, doi:10.1182/blood.v99.3.1005, PMID 11807006.

Weblinks

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[Leiber-1] Bernfried Leiber (Begründer): Die klinischen Syndrome. Syndrome, Sequenzen und Symptomenkomplexe. Hrsg.: G. Burg, J. Kunze, D. Pongratz, P. G. Scheurlen, A. Schinzel, J. Spranger. 7., völlig neu bearb. Auflage. Band 2: Symptome. Urban & Schwarzenberg, München u. a. 1990, ISBN 3-541-01727-9.

[Orpha-2] Immundefekt, kombinierter schwerer, durch Adenosin-Desaminase-Mangel. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).

[Altmeyer-3] Enzyklopädie Dermatologie

[4] W. H. Hitzig, H. Willi: Hereditary lymphoplasmocytic dysgenesis (Alymphocytose mit Agammaglobulinämia). In: Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1961, Bd. 91, S. 1625–1633

[5] Severe combined immunodeficiency due to ADA deficiency . In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)

[6] F. X. Arredondo-Vega, I. Santisteban, E. Richard, P. Bali, M. Koleilat, M. Loubser, A. Al-Ghonaium, M. Al-Helali, M. S. Hershfield: Adenosine deaminase deficiency with mosaicism for a "second-site suppressor" of a splicing mutation: decline in revertant T lymphocytes during enzyme replacement therapy. In: Blood. Band 99, Nummer 3, Februar 2002, S. 1005–1013, doi:10.1182/blood.v99.3.1005, PMID 11807006.