Triptolid

Strukturformel
Allgemeines
Name	Triptolid
Andere Namen	PG490
Summenformel	C20H24O6
Kurzbeschreibung	farbloser Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	683-214-2
ECHA-InfoCard	100.208.723
PubChem	107985
ChemSpider	97099
DrugBank	DB12025
Wikidata	Q906351
Eigenschaften
Molare Masse	360,40 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	226–227 °C[2]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	0,8 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[4]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Triptolid, auch PG490 genannt, ist ein in der chinesischen Kletterpflanze Wilfords Dreiflügelfrucht (Tripterygium wilfordii) enthaltenes Diterpen mit drei Epoxid-Gruppen.

Vorkommen

Triptolid ist von den über 300 verschiedenen Inhaltsstoffen des chinesischen Spindelbaumgewächses Tripterygium wilfordii die wichtigste bioaktive Komponente.[5][6]

Synthese

In der Literatur sind zwar mehrere – auch stereoselektive[7] – Wege zur Totalsynthese[8][9] von Triptolid beschrieben, am einfachsten ist es jedoch als Naturstoff durch Extraktion aus dem Spindelbaumgewächs Tripterygium wilfordii zugänglich. Dabei werden die Pflanzenbestandteile mit Ethanol extrahiert und die verschiedenen Wirkstoffe durch nachfolgende chromatografische Verfahren aufgetrennt.[10]

Entdeckung und Isolierung

Triptolid wurde erstmals 1972 aus dem Extrakt von Tripterygium wilfordii durch eine Arbeitsgruppe um S. Morris Kupchan an der University of Virginia isoliert und charakterisiert.[11]

Pharmakologische Eigenschaften

Triptolid ist ein potentes Immunsuppressivum[12][13] und ein entzündungshemmender Wirkstoff.[14][15]

In Tumorzellen, aber auch T-Lymphozyten kann es durch Aktivierung der DEVD-spaltenden Caspase 3 den programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten; nicht jedoch bei Thymozyten.[16] Ebenso sensibilisiert Triptolid in Tumorzellen die TNF-α-induzierte Apoptose und inhibiert die TNF-α induzierte Aktivierung des Nukleären Faktors κB.[17] Triptolid inhibiert des Weiteren den MAP-Kinase-Weg (Mitogen-aktivierte Protein-Kinase) MAPK1.[18][19] In T-Lymphozyten inhibiert Triptolid die Expression von Interleukin-2.[14]

Triptolid wirkt im Tiermodell Maus und Hund zudem antileukämisch.[20][21]

Die längerfristige Gabe von Triptolid, beziehungsweise einem Extrakt aus Tripterygium wilfordii kann bei Männern eine reversible Sterilität bewirken, da Spermienzahl und -beweglichkeit reduziert werden. Dieser Effekt wurde erstmals bei der Behandlung von mehreren Chinesen mit T. wilfordii-Extrakt festgestellt. Die Männer wurden mit einer täglichen Dosis von 20 bis 30 mg des Extraktes gegen rheumatische Arthritis und Psoriasis behandelt und wurden nach etwa zwei Monaten dadurch steril. Die Testosteron- und LH-Spiegel waren ebenso wie Libido und Potenz unverändert. Ein bis zwei Monate nach dem Absetzen der Behandlung wurden die Männer wieder normal fruchtbar.[22] Eine der Ursachen für diese Wirkung von Triptolid ist, dass es die Calciumkanäle der spermatogenen Zellen hemmt.[5] Eine diskutierte und in ersten klinischen Studien[23] getestete mögliche Anwendung ist die hormonfreie Pille für den Mann.[24][25] Im Tiermodell Ratte war die Unfruchtbarkeit allerdings nicht mehr reversibel, weshalb das Interesse an Triptolid für diese Anwendung nachgelassen hat.[26]

Triptolid ist ein potenzieller Wirkstoff für die Behandlung von Patienten mit Zystennieren. In verschiedenen Modellorganismen konnten – ähnlich wie mit dem Immunsuppressivum Sirolimus (Rapamycin) – vielversprechende Resultate erhalten werden.[27][28][29][30]

Gegenüber einer Reihe von Krebszelllinien (in vitro), als auch im Modellorganismus (in vivo) zeigt Triptolid eine hohe zytostatische Wirksamkeit. So ist es in der Lage das Wachstum von Tumoren und Metastasen zu verringern. Triptolid ist dabei in Konzentrationen von 2 bis 10 ng/ml (in vitro) wirksam und zeigt dabei eine höhere Wirksamkeit als beispielsweise Chemotherapeutikum Paclitaxel (Taxol).[31] Als Folge dieser Erkenntnisse wurden verschiedene klinische Studien mit Triptolid als Chemotherapeutikum begonnen.[32] Durch die hohe Toxizität haben Triptolid und seine verwandten Inhaltsstoffe von T. wilfordii nur eine kleine therapeutische Breite. Um die Toxizität zu reduzieren, wurden verschiedene Derivate hergestellt. Mit Hilfe von Aspergillus niger[33] wurden strukturelle Modifikationen erhalten, die in vitro eine hohe Wirksamkeit gegenüber humanen Krebszelllinien zeigen.[34] Ein wasserlösliches Triptolid-Derivat mit der Bezeichnung PG490-88 befindet sich derzeit in der klinischen Phase-I zur Behandlung solider Tumoren.[5][35]

Triptolid bindet im Organismus an PC2, ein 110 kDa schweres Protein.[30][36]

Einzelnachweise

Datenblatt Triptolid (PDF) bei Calbiochem, abgerufen am 8. Dezember 2015.
W. Z. Gu u. a.: Isolation, purification, and characterization of immunosuppressive compounds from tripterygium: triptolideand tripdiolide. In: Int J Immunopharma. 17/1995, S. 351–356. PMID 7591358
Datenblatt Triptolide from Tripterygium wilfordii bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 9. Mai 2017 (PDF).
Eintrag zu Triptolide in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
D. Biermann: Auf Wirkstoffsuche in Chinas Kräuterkammern. In: Pharmazeutische Zeitung. 32/2008.
A. M. Brinker u. a.: Medicinal chemistry and pharmacology of genus Tripterygium (Celastraceae). In: Phytochemistry. 68/2007, S. 732–766. PMID 17250858
Kwan-wah Pang: Studies Toward Stereoselective Total Synthesis of Triptolide. University of Hong Kong, 1997.
J. P. Demers: The Total Synthesis of Triptolide. Stanford University, 1980.
J. ApSimon u. a.: The Total Synthesis of Natural Products. Wiley-Interscience, ISBN 0-471-54507-4, S. 82–89.
E. Hackenthal Triptolid. In: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Springer, 1999, ISBN 3-540-62646-8.
S. M. Kupchan u. a.: Triptolide and triptolidine, novel antileukemia diterpenoid triepoxides from Tripterygium wilfordii. In: JACS 94/1972, S. 7194–7195, PMID 5072337.
M. A. Chan u. a.: Triptolide is more effective in preventing T cell proliferation and interferon-gamma production than is FK506. In: Phytotherapy Research. 13/1999, S. 464–467, PMID 10479754.
H. Lu u. a.: Immunosuppressive effect of triptolide in vitro. In: Transplant. Proc. 31/1999, S. 2056–2057, PMID 10455969.
D Qiu u. a.: Immunosuppressant PG490 (triptolide) inhibits T-cell interleukin-2 expression at the level of purine-box/nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcriptional activation. In: Journal of Biological Chemistry 274/1999, S. 13443–13450, PMID 10224109.
D. Qiu, P. N. Kao: Immunosuppressive and anti-inflammatory mechanisms of triptolide, the principal active diterpenoid from the Chinese medicinal herb Tripterygium wilfordii Hook. f. In: Drugs R D 4/2003, S. 1–18, PMID 12568630.
Y. Yang u. a.: Triptolide induces apoptotic death of T lymphocyte. In: Immunopharmacology 40/1998, S. 139–149, PMID 9826028.
K. Y. Lee u. a.: PG490 (Triptolide) Cooperates with Tumor Necrosis Factor- to Induce Apoptosis in Tumor Cells. In: J. Biol. Chem. 274/1999, S. 13451–13455, PMID 10224110.
Q. Zhao u. a.: The role of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 in the response of alveolar macrophages to lipopolysaccharide: attenuation of proinflammatory cytokine biosynthesis via feedback control of p38. In: J. Biol. Chem. 280/2005, S. 8101–8108, PMID 15590669.
E. G. Shepherd u. a.: The function of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 in peptidoglycan-stimulated macrophages. In: J. Biol. Chem. 279/2004, S. 540234-54031, PMID 15485842.
S. Jäger u. a.: Pharmakologie ausgewählter Terpene. In: Pharmazeutische Zeitung 22/2006.
B. J. Chen: Triptolide, a novel immunosuppressive and anti-inflammatory agent purified from a Chinese herb Tripterygium wilfordii hook F. In: Leukemia & Lymphoma 42/2001, S. 253–265.
Y. Lue u. a.: Triptolide: a potential male contraceptive. In: J. Androl. 19/1998, S. 479–486, PMID 9733151.
S. Czajka: Biosynthesen zum Tüfteln. In: Pharmazeutische Zeitung 1999.
C. E. Hoesl u. a.: Reversible, non-barrier male contraception: status and prospects. In: Eur. Urol. 48/2005, S. 712–722, PMID 16230226.
S. A. Matlin u. a.: Male antifertility compounds from Tripterygium wilfordii Hook f. In: Contraception 47/1993, S. 387–400. PMID 8508668
A. W. Meikle: Endocrine Replacement Therapy in Clinical Practice. Humana Press, 2003, ISBN 1-58829-195-2, S. 437.
Triptolide: A Potential Drug For Polycystic Kidney Disease. In: Science Daily vom 12. März 2007.
Experiments Point To New Treatments For PKD. In: Science Daily vom 6. April 2008.
S. J. Leuenroth, N. Bencivenga, P. Igarashi, S. Somlo, C. M. Crews: Triptolide reduces cystogenesis in a model of ADPKD. In: J. Am. Soc. Nephrol. 19, 2008, S. 1659–1662; PMID 18650476; PMC 251844 (freier Volltext).
S. J. Leuenroth u. a.: Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. In: Proc Natl Acad Sci 104/2007, S. 4389–4394, PMID 17360534; PMC 1838612 (freier Volltext).
S. Yang u. a.: Triptolide inhibits the growth and metastasis of solid tumors. In: Mol. Cancer Ther. 2/2003, S. 65–72, PMID 12533674.
T. M. Kiviharju u. a.: Antiproliferative and proapoptotic activities of triptolide (PG490), a natural product entering clinical trials, on primary cultures of human prostatic epithelial cells. In: Clin Cancer Res 8/2002, S. 2666–2674, PMID 12171899.
L. Ning u. a: Cytotoxic biotransformed products from triptonide by Aspergillus niger. In: Planta Med 96/2003, S. 804–808. PMID 14598204.
R. Loch: Antimikrobielle Wirkstoffe als potenzielle Antitumor-Mittel. (PDF; 1,5 MB) Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br., 2007.
J. M. Fidler u. a.: PG490–88, a derivative of triptolide, causes tumor regression and sensitizes tumors to chemotherapy. In: Mol. Cancer Ther. 2/2003, S. 855–862, PMID 14555704.
S. J. Leuenroth, C. M. Crews: Studies on calcium dependence reveal multiple modes of action for triptolide. In: Chem Biol 12/2005, S. 1259–1268, PMID 16356843; PMC 2486259 (freier Volltext).

Literatur

S. M. Kupchan, R. M. Schubert: Selective alkylation: a biomimetic reaction of the antileukemic triptolides? In: Science 185/1974, S. 791–793, PMID 4843378.
B. J. Chen: Triptolide, a novel immunosuppressive and anti-inflammatory agent purified from a Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook F. In: Leuk Lymphoma 42/2001, S. 253–265, PMID 11699390.
W. B. Schill u. a.: Männermedizin. Elsevier GmbH Deutschland, 2004, ISBN 3-437-23260-6.
F. DiCosmo u. a.: Plant Cell Culture Secondary Metabolism: Toward Industrial Application. CRC Press, 1996, ISBN 0-8493-5135-9.
Y. S. Wei, I. Adachi: Inhibitory effect of triptolide on colony formation of breast and stomach cancer cell lines. In: Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao 12/1991, S. 406–410. PMID 1819894.
L. A. Shamon u. a.: Evaluation of the mutagenic, cytotoxic, and antitumor potential of triptolide, a highly oxygenated diterpene isolated from Tripterygium wilfordii. In: Cancer Lett 112/1997, S. 113–117, PMID 9029176.
You-Ping Zhu: Chinese Materia Medica: Chemistry, Pharmacology and Applications. Harwood Academic, 1998, ISBN 90-5702-285-0.
E. W. Smith, H. I. Maibach: Percutaneous Penetration Enhancers. CRC Press, 2005, ISBN 0-8493-2152-2.
M. Rai, M. C. Carpinella: Naturally Occurring Bioactive Compounds. Elsevier, 2006, ISBN 0-444-52241-7.

Weiterführende Literatur

W. Z. Gu, S. R. Brandwein: Inhibition of type II collagen-induced arthritis in rats by triptolide. In: Int J Immunopharmacol 20/1998, S. 389–400.
N. Lin u. a.: Triptolide, a novel diterpenoid triepoxide from Tripterygium wilfordii Hook. f, suppresses the production and gene expression of pro-matrix metalloproteinases 1 and 3 and augments those of tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 in human synovial fibroblasts. In: Arthritis Rheum 44/2001, S. 2193–2200.
B. Wang u. a.: Triptolide, an active component of the Chinese herbal remedy Tripterygium wilfordii Hook F, inhibits production of nitric oxide by decreasing inducible nitric oxide synthase gene transcription. In: Arthritis Rheum 50/2004, S. 2995–3003.

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[merck-1] Datenblatt Triptolid (PDF) bei Calbiochem, abgerufen am 8. Dezember 2015.

[2] W. Z. Gu u. a.: Isolation, purification, and characterization of immunosuppressive compounds from tripterygium: triptolideand tripdiolide. In: Int J Immunopharma. 17/1995, S. 351–356. PMID 7591358

[Sigma-3] Datenblatt Triptolide from Tripterygium wilfordii bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 9. Mai 2017 (PDF).

[ChemIDplus-4] Eintrag zu Triptolide in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)

[pz-5] D. Biermann: Auf Wirkstoffsuche in Chinas Kräuterkammern. In: Pharmazeutische Zeitung. 32/2008.

[6] A. M. Brinker u. a.: Medicinal chemistry and pharmacology of genus Tripterygium (Celastraceae). In: Phytochemistry. 68/2007, S. 732–766. PMID 17250858

[7] Kwan-wah Pang: Studies Toward Stereoselective Total Synthesis of Triptolide. University of Hong Kong, 1997.

[8] J. P. Demers: The Total Synthesis of Triptolide. Stanford University, 1980.

[9] J. ApSimon u. a.: The Total Synthesis of Natural Products. Wiley-Interscience, ISBN 0-471-54507-4, S. 82–89.

[10] E. Hackenthal Triptolid. In: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Springer, 1999, ISBN 3-540-62646-8.

[11] S. M. Kupchan u. a.: Triptolide and triptolidine, novel antileukemia diterpenoid triepoxides from Tripterygium wilfordii. In: JACS 94/1972, S. 7194–7195, PMID 5072337.

[12] M. A. Chan u. a.: Triptolide is more effective in preventing T cell proliferation and interferon-gamma production than is FK506. In: Phytotherapy Research. 13/1999, S. 464–467, PMID 10479754.

[13] H. Lu u. a.: Immunosuppressive effect of triptolide in vitro. In: Transplant. Proc. 31/1999, S. 2056–2057, PMID 10455969.

[qiu-14] D Qiu u. a.: Immunosuppressant PG490 (triptolide) inhibits T-cell interleukin-2 expression at the level of purine-box/nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcriptional activation. In: Journal of Biological Chemistry 274/1999, S. 13443–13450, PMID 10224109.

[15] D. Qiu, P. N. Kao: Immunosuppressive and anti-inflammatory mechanisms of triptolide, the principal active diterpenoid from the Chinese medicinal herb Tripterygium wilfordii Hook. f. In: Drugs R D 4/2003, S. 1–18, PMID 12568630.

[16] Y. Yang u. a.: Triptolide induces apoptotic death of T lymphocyte. In: Immunopharmacology 40/1998, S. 139–149, PMID 9826028.

[17] K. Y. Lee u. a.: PG490 (Triptolide) Cooperates with Tumor Necrosis Factor- to Induce Apoptosis in Tumor Cells. In: J. Biol. Chem. 274/1999, S. 13451–13455, PMID 10224110.

[18] Q. Zhao u. a.: The role of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 in the response of alveolar macrophages to lipopolysaccharide: attenuation of proinflammatory cytokine biosynthesis via feedback control of p38. In: J. Biol. Chem. 280/2005, S. 8101–8108, PMID 15590669.

[19] E. G. Shepherd u. a.: The function of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 in peptidoglycan-stimulated macrophages. In: J. Biol. Chem. 279/2004, S. 540234-54031, PMID 15485842.

[20] S. Jäger u. a.: Pharmakologie ausgewählter Terpene. In: Pharmazeutische Zeitung 22/2006.

[21] B. J. Chen: Triptolide, a novel immunosuppressive and anti-inflammatory agent purified from a Chinese herb Tripterygium wilfordii hook F. In: Leukemia & Lymphoma 42/2001, S. 253–265.

[22] Y. Lue u. a.: Triptolide: a potential male contraceptive. In: J. Androl. 19/1998, S. 479–486, PMID 9733151.

[23] S. Czajka: Biosynthesen zum Tüfteln. In: Pharmazeutische Zeitung 1999.

[24] C. E. Hoesl u. a.: Reversible, non-barrier male contraception: status and prospects. In: Eur. Urol. 48/2005, S. 712–722, PMID 16230226.

[25] S. A. Matlin u. a.: Male antifertility compounds from Tripterygium wilfordii Hook f. In: Contraception 47/1993, S. 387–400. PMID 8508668

[26] A. W. Meikle: Endocrine Replacement Therapy in Clinical Practice. Humana Press, 2003, ISBN 1-58829-195-2, S. 437.

[27] Triptolide: A Potential Drug For Polycystic Kidney Disease. In: Science Daily vom 12. März 2007.

[28] Experiments Point To New Treatments For PKD. In: Science Daily vom 6. April 2008.

[PMID18650476-29] S. J. Leuenroth, N. Bencivenga, P. Igarashi, S. Somlo, C. M. Crews: Triptolide reduces cystogenesis in a model of ADPKD. In: J. Am. Soc. Nephrol. 19, 2008, S. 1659–1662; PMID 18650476; PMC 251844 (freier Volltext).

[sjl1-30] S. J. Leuenroth u. a.: Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. In: Proc Natl Acad Sci 104/2007, S. 4389–4394, PMID 17360534; PMC 1838612 (freier Volltext).

[31] S. Yang u. a.: Triptolide inhibits the growth and metastasis of solid tumors. In: Mol. Cancer Ther. 2/2003, S. 65–72, PMID 12533674.

[32] T. M. Kiviharju u. a.: Antiproliferative and proapoptotic activities of triptolide (PG490), a natural product entering clinical trials, on primary cultures of human prostatic epithelial cells. In: Clin Cancer Res 8/2002, S. 2666–2674, PMID 12171899.

[33] L. Ning u. a: Cytotoxic biotransformed products from triptonide by Aspergillus niger. In: Planta Med 96/2003, S. 804–808. PMID 14598204.

[34] R. Loch: Antimikrobielle Wirkstoffe als potenzielle Antitumor-Mittel. (PDF; 1,5 MB) Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br., 2007.

[35] J. M. Fidler u. a.: PG490–88, a derivative of triptolide, causes tumor regression and sensitizes tumors to chemotherapy. In: Mol. Cancer Ther. 2/2003, S. 855–862, PMID 14555704.

[36] S. J. Leuenroth, C. M. Crews: Studies on calcium dependence reveal multiple modes of action for triptolide. In: Chem Biol 12/2005, S. 1259–1268, PMID 16356843; PMC 2486259 (freier Volltext).