Rad51

Rad51 i​st ein DNA-bindendes Protein i​n Eukaryonten u​nd ein Mitglied d​er RAD51-Protein-Familie, d​ie eine Funktion i​n der DNA-Reparatur b​ei Doppelstrangbrüchen hat. RAD51-Proteine s​ind Homologe z​u den bakteriellen Proteinen RecA u​nd zum Rad51 a​us der Bäckerhefe. Die Proteinsequenz i​st sehr s​tark konserviert, d. h. d​ie Aminosäuresequenzen d​er jeweiligen Proteine ähneln s​ich von Hefen b​is Menschen. Im Allgemeinen findet s​ich bei Eukaryoten (komplex-zellulären Organismen) n​eben Rad51 a​uch DMC1 a​ls homologes Protein, b​ei Archaeen dagegen RadA u​nd im Bakteriophagen T4 schließlich UvsX .[1]

Rad51
Kristallstruktur eines Rad51-Filaments nach PDB 1SZP

Vorhandene Strukturdaten: 1B22, 1N0W

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 26,4 - 37,0 Kilodalton / 280 - 340 Aminosäuren (je nach Isoform)
Isoformen 4
Bezeichner
Gen-Namen RAD51 BRCC5; FANCR; HRAD51; HsRad51; HsT16930; MRMV2; RAD51A; RECA
Externe IDs
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 5888 19361
Ensembl ENSG00000051180 ENSMUSG00000027323
UniProt Q06609 Q08297
Refseq (mRNA) NM_001164269 NM_011234
Refseq (Protein) NP_001157741 NP_035364
Genlocus Chr 15: 40.69 – 40.73 Mb Chr 2: 119.11 – 119.15 Mb
PubMed-Suche 5888 19361

Varianten

Es g​ibt zwei alternativ gespleißte Varianten d​es Gens, d​ie jeweils für verschiedene Proteine kodieren. Transkriptionsvarianten, d​ie alternative Poly-A-Signale verwenden, existieren ebenso.

Funktionen

Im Menschen i​st RAD51 e​in 339 Aminosäuren langes Protein, d​as eine Hauptrolle i​n der homologen Rekombination d​er DNA b​ei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt. Dabei w​ird unter ATP-Verbrauch e​in DNA-Strang ausgetauscht, i​ndem ein DNA-Strang i​n eine basengepaarte homologe DNA-Sequenz eingefügt wird. RAD51 s​ucht nach homologen Bereichen u​nd hilft b​ei der DNA-Anlagerung.

Die Familie d​er RecA/Rad51-Proteine f​ormt ein helicales Nukleoproteinfilament a​uf der DNA.[2] Die Struktur dieser Rad51-Filament-Formation d​er funktionelle Mechanismus i​st noch n​icht vollständig aufgeklärt. Studien, d​ie fluoreszierendes RAD51 benutzten,[3] h​aben gezeigt, d​ass Rad51-Fragmente s​ich verlängern u​nd wachsen, b​is sie e​twa 2 µm a​n Länge erreicht haben. Die Dissoziation d​es Rad51 v​on der dsDNA i​st dagegen langsam u​nd inkomplett, sodass e​in anderer Mechanismus d​abei mitwirken könnte.

Pathologie

Da d​as Protein m​it PALB2[4] u​nd BRCA2 interagiert, i​st es möglicherweise wichtig für d​ie Antwort d​er Zelle a​uf DNA-Schäden. BRCA2 reguliert d​ie intrazelluläre Position u​nd DNA-Bindefähigkeit d​es RAD51. Der Verlust dieser Kontrolle, gefolgt v​on BRCA2-Inaktivierung könnte e​in Schlüsselereignis sein, d​as zu genomischer Instabilität u​nd Tumorentstehung führen kann.[5]

Das Rad51-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 15 und einige Veränderungen wurden mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Die an Brustkrebs vielleicht beteiligten Proteine BRCA2 und PALB2 kontrollieren die Funktion von Rad51 während der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination.[4][6]

Erhöhte RAD51-Expression w​urde in Mammakarzinomen v​on Hunden entdeckt, w​as darauf hindeutet, d​ass eine genomische Instabilität e​ine wichtige Rolle b​ei diesem Tumortyp spielt.[7][8][9][10]

Familie

In Säugetieren wurden sieben recA-ähnliche Gene entdeckt: Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3, u​nd DMC1/Lim15.[11] Alle Proteine, außer DMC1, s​ind essentiell für d​ie Säugetierentwicklung. Rad51 i​st ein Mitglied d​er RecA-verwandten NTPasen.

Interaktionen

RAD51 interagiert m​it BRE,[12] RAD54B,[13] Ataxia telangiectasia mutated,[14] BRCC3,[12] BARD1,[12] BRCA2,[12][15][16][17][18][19][20][21][6][22][23][24][25] UBE2I,[26][27] Abl,[14] BRCA1,[12][24][28][29] ATRX,[13][30] RAD52,[14] DMC1,[31] P53[12][32][33] u​nd dem Bloom Syndrome Protein.[34]

Einzelnachweise
  1. Haseltine CA, Kowalczykowski SC: An archaeal Rad54 protein remodels DNA and stimulates DNA strand exchange by RadA. In: Nucleic Acids Research. 37, Nr. 8, Mai 2009, S. 2757–2770. doi:10.1093/nar/gkp068. PMID 19282450. PMC 2677860 (freier Volltext).
  2. Galkin VE, Wu Y, Zhang XP, Qian X, He Y, Yu X, Heyer WD, Luo Y, Egelman EH: The Rad51/RadA N-terminal domain activates nucleoprotein filament ATPase activity. In: Structure. 14, Nr. 6, 2006, S. 983–92. doi:10.1016/j.str.2006.04.001. PMID 16765891.
  3. Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC: Direct imaging of human Rad51 nucleoprotein dynamics on individual DNA molecules. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 106, Nr. 2, January 2009, S. 361–8. doi:10.1073/pnas.0811965106. PMID 19122145. PMC 2613362 (freier Volltext).
  4. Buisson R, Dion-Côté A.M, et al.: Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination.. In: Nature Structural & molecular biology. 17, Nr. 10, 2010, S. 1247–54. doi:10.1038/nsmb.1915. PMID 20871615.
  5. Daniel DC: Highlight: BRCA1 and BRCA2 proteins in breast cancer.. In: Microsc. Res. Tech.. 59, Nr. 1, 2002, S. 68–83. doi:10.1002/jemt.10178. PMID 12242698.
  6. Luca Pellegrini, David S. Yu, Thomas Lo, Shubha Anand, MiYoung Lee, Tom L. Blundell, Ashok R. Venkitaraman: Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex. In: Nature. 420, Nr. 6913, November 2002, ISSN 0028-0836, S. 287–93. doi:10.1038/nature01230. PMID 12442171.
  7. Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, Pinho SS, Gärtner F, Gruber AD.: Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors: News From an Old Disease. In: Veterinary Pathology. 228, Nr. 1, 2010, S. 98–116. doi:10.1177/0300985810390826. PMID 21149845.
  8. Klopfleisch R, Gruber AD.: Increased expression of BRCA2 and RAD51 in lymph node metastases of canine mammary adenocarcinomas. In: Veterinary Pathology. 46, Nr. 3, 2009, S. 416–22. doi:10.1354/vp.08-VP-0212-K-FL. PMID 19176491.
  9. Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD.: RAD51 protein expression is increased in canine mammary carcinomas. In: Veterinary Pathology. 47, Nr. 1, 2010, S. 98–101. doi:10.1177/0300985809353310. PMID 20080488.
  10. Klopfleisch R, Klose P, Gruber AD.: The combined expression pattern of BMP2, LTBP4, and DERL1 discriminates malignant from benign canine mammary tumors. In: Veterinary Pathology.. 47, Nr. 3, 2010, S. 446–54:. doi:10.1177/0300985810363904. PMID 20375427.
  11. Kawabata M, Kawabata T, Nishibori M: Role of recA/RAD51 family proteins in mammals. In: Acta Med Okayama. 59, Nr. 1, 2005, S. 1–9. PMID 15902993.
  12. Yuanshu Dong, Hakimi Mohamed-Ali, Chen Xiaowei, Kumaraswamy Easwari, Cooch Neil S, Godwin Andrew K, Shiekhattar Ramin: Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair. In: Mol. Cell. 12, Nr. 5, United States, November 2003, ISSN 1097-2765, S. 1087–99. doi:10.1016/S1097-2765(03)00424-6. PMID 14636569.
  13. K Tanaka, Hiramoto T, Fukuda T, Miyagawa K: A novel human rad54 homologue, Rad54B, associates with Rad51. In: J. Biol. Chem.. 275, Nr. 34, UNITED STATES, August 2000, ISSN 0021-9258, S. 26316–21. doi:10.1074/jbc.M910306199. PMID 10851248.
  14. G Chen, Yuan S S, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff S P, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser P J, Park M S, Sung P, Lee E Y: Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl. In: J. Biol. Chem.. 274, Nr. 18, UNITED STATES, April 1999, ISSN 0021-9258, S. 12748–52. doi:10.1074/jbc.274.18.12748. PMID 10212258.
  15. S K Sharan, Morimatsu M, Albrecht U, Lim D S, Regel E, Dinh C, Sands A, Eichele G, Hasty P, Bradley A: Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. In: Nature. 386, Nr. 6627, ENGLAND, April 1997, ISSN 0028-0836, S. 804–10. doi:10.1038/386804a0. PMID 9126738.
  16. Horng-Ru Lin, Ting Nicholas S Y, Qin Jun, Lee Wen-Hwa: M phase-specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex. In: J. Biol. Chem.. 278, Nr. 38, United States, September 2003, ISSN 0021-9258, S. 35979–87. doi:10.1074/jbc.M210659200. PMID 12815053.
  17. David S Yu, Sonoda Eiichiro, Takeda Shunichi, Huang Christopher L H, Pellegrini Luca, Blundell Tom L, Venkitaraman Ashok R: Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with BRCA2. In: Mol. Cell. 12, Nr. 4, United States, October 2003, ISSN 1097-2765, S. 1029–41. doi:10.1016/S1097-2765(03)00394-0. PMID 14580352.
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  19. C J Sarkisian, Master S R, Huber L J, Ha S I, Chodosh L A: Analysis of murine Brca2 reveals conservation of protein-protein interactions but differences in nuclear localization signals. In: J. Biol. Chem.. 276, Nr. 40, United States, October 2001, ISSN 0021-9258, S. 37640–8. doi:10.1074/jbc.M106281200. PMID 11477095.
  20. A K Wong, Pero R, Ormonde P A, Tavtigian S V, Bartel P L: RAD51 interacts with the evolutionarily conserved BRC motifs in the human breast cancer susceptibility gene brca2. In: J. Biol. Chem.. 272, Nr. 51, UNITED STATES, Dec 1997, ISSN 0021-9258, S. 31941–4. doi:10.1074/jbc.272.51.31941. PMID 9405383.
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