Atovaquon
Atovaquon ist ein Arzneistoff, der zur oralen Therapie von Protozoen-Erkrankungen, wie der Malaria und der Toxoplasmose sowie der durch den Pilz Pneumocystis jirovecii verursachten Pneumocystis-Pneumonie (PCP) eingesetzt wird. Sein Wirkmechanismus beruht auf einer durch Strukturanalogie zu Ubichinon (Coenzym Q) bedingten Störung der Nukleinsäuresynthese des Krankheitserregers.
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Atovaquon | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon (IUPAC) | |||||||||||||||||||||
| Summenformel | C22H19ClO3 | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code |
P01AX06 | |||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 366,84 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
| Dichte | ||||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | ||||||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
praktisch unlöslich in Wasser[3] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | ||||||||||||||||||||||
Medizinische Anwendung
Atovaquon wird von der Firma GlaxoSmithKline als Monotherapeutikum unter dem Markennamen Wellvone zur Behandlung von milden bis mäßig schweren Formen der Pneumocystis-Pneumonie und in Kombination mit Proguanil unter dem Markennamen Malarone zur Chemoprophylaxe und Therapie der Malaria angeboten.
Als häufigste Nebenwirkungen wurden Übelkeit, Hautausschlag und Juckreiz beobachtet, die bei mehr als 1 von 10 Behandelten beobachtet wurden; ferner Durchfall und Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.[5]
Atovaquon ist stark lipophil, nur gering wasserlöslich und wird nahezu vollständig an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig und zeigt von Patient zu Patient eine große Variabilität. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um das Zwei- bis Dreifache erhöht im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2 bis 3 Tage. Die Ausscheidung erfolgt weitgehend unverändert (unmetabolisiert) mit dem Stuhl.[5]
Atovaquon unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht.
Synthese
Die Synthese von Atovaquon startet mit einer Friedel-Crafts-Acylierung von Chlorbenzol mittels Acetylchlorid in Gegenwart von Cyclohexen. Das resultierende Chlorphenylcyclohexylmethylketon wird mit Brom zur substituierten Cyclohexancarbonsäure oxydiert. Im dritten Schritt erfolgt eine oxidative Kupplung mit 2-Chlor-1,4-naphthochinon. Das Zielmolekül wird durch die anschließende Hydrolyse mit methanolischer Natronlauge erhalten.[6]
Eigenschaften
Atovaquon ist ein gelblicher, kristalliner Feststoff,[1] der in drei polymorphen Formen auftreten kann.[2] Form I zeigt beim Aufheizen bei 197 °C eine enantiotrope Umwandlung in die Form III. Ein ähnliches Verhalten zeigt die Form II, welche sich schon bei 169 °C enantiotrop in Form III umwandelt. Form III zeigt bis zum Schmelzpunkt bei 222 °C keine Festphasenumwandlung. Die Schmelzenthalpie beträgt 35 kJ·mol−1.[1] Die Formen I und II stehen monotrop zueinander. Bei Raumtemperatur ist die Form I die thermodynamisch stabile Form. Alle drei Formen können mittels einer Lösungsmittelkristallisation gewonnen werden.[2] Die Formen I und III bilden beide ein monoklines Kristallsystem; beide kristallisieren in Raumgruppe P21/c (Raumgruppen-Nr. 14), haben jedoch unterschiedliche Kristallstrukturen.[1] Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) gegenüber Pneumocystis sp. beträgt in vitro ebenso wie im Tiermodell 0,5 bis 8 µg/ml.
Einzelnachweise
- Luciana Malpezzi, Claudio Fuganti, Elisabetta Maccaroni, Norberto Masciocchi, Antonio Nardi: Thermal and structural characterization of two polymorphs of Atovaquone and of its chloro derivative. In: Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. Bd. 102, 2010, S. 203–210, doi:10.1007/s10973-010-0685-0.
- Venkataswubramanian R. Tarur: Noval Polymorphs of Atovaquone and Process of, US-Patent 2006/0241311 A1, 26. Oktober 2006.
- The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. Merck, Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 865.
- Datenblatt Atovaquone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 9. Mai 2017 (PDF).
- Fachinformation Wellvone Suspension, GlaxoSmithKline, München. Stand: Oktober 2018.
- Hermann Hager, Franz von Bruchhausen, Siegfried Ebel, Ulrike Holzgrabe: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgewerk. Band 4: Stoffe A – K. Springer, Berlin u. a. 1998, ISBN 3-540-62644-1, S. 122.
