U0126

Strukturformel
Allgemeines
Name	U0126
Andere Namen	(2Z,3Z)-Bis{amino[(2-aminophenyl)sulfanyl]methylen}succinonitril; 1,4-Diamino-2,3-dicyano-1,4-bis[2-aminophenylthio]butadien;
Summenformel	C18H16N6S2
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff[1]; weißer Feststoff (Monoethanolat)[2];
Externe Identifikatoren/Datenbanken
PubChem	3006531
ChemSpider	2276356
Wikidata	Q7863562
Eigenschaften
Molare Masse	380,49 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	172–173 °C (Monoethanolat)[2]
Löslichkeit	löslich in DMSO[1]; schlecht löslich in Ethanol und Wasser[1];
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335
	P: 261‐280‐305+351+338‐304+340‐405‐501 [1]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

U0126 ist ein selektiver Inhibitor der Enzyme MEK 1 und 2 (mitogen-activated protein kinase kinase family members) im MAP-Kinase-Weg.[3][4]

Eigenschaften

Bei einer Hemmung mit U0126 wird der Transkriptionsfaktor AP-1 nichtkompetitiv mit einer IC₅₀ von 72 nM bei MEK1 und 58 nM bei MEK2. Dabei wird auch der mTOR-p70(S6K)-Weg gehemmt. U0126 zeigt anti-Tumor-Wirkungen und verstärkt eine Anoikis in Zellkulturen.[5] U0126 ist auch ein Hemmer von PKC, Raf, JNK, MEKK, MKK-3, MKK-4/SEK, MKK-6, Cdk2 und Cdk4. U0126 aktiviert den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor und die Genexpression von CYP1A und CYP3A.[6][7]

Anwendungen

Eine Verwendung von U0126 zur Behandlung von posttraumatischen Belastungsstörungen wird untersucht.[8] U0126 schützt Nervenzellen vor oxidativem Stress in Zellkulturen.[9] U0126 verlangsamt die Wallersche Degeneration nach einer Verletzung von Nervenzellen.[10]

Einzelnachweise

Datenblatt U0126, 99+% bei AlfaAesar, abgerufen am 13. Januar 2015 (PDF) (JavaScript erforderlich).
Datenblatt U0126 monoethanolate, ≥98% (HPLC), powder bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Januar 2015 (PDF).
M. F. Favata, K. Y. Horiuchi, E. J. Manos, A. J. Daulerio, D. A. Stradley, W. S. Feeser, D. E. Van Dyk, W. J. Pitts, R. A. Earl, F. Hobbs, R. A. Copeland, R. L. Magolda, P. A. Scherle, J. M. Trzaskos: Identification of a novel inhibitor of mitogen-activated protein kinase kinase. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 273, Nummer 29, Juli 1998, S. 18623–18632, PMID 9660836.
J. V. Duncia, J. B. Santella, C. A. Higley, W. J. Pitts, J. Wityak, W. E. Frietze, F. W. Rankin, J. H. Sun, R. A. Earl, A. C. Tabaka, C. A. Teleha, K. F. Blom, M. F. Favata, E. J. Manos, A. J. Daulerio, D. A. Stradley, K. Horiuchi, R. A. Copeland, P. A. Scherle, J. M. Trzaskos, R. L. Magolda, G. L. Trainor, R. R. Wexler, F. W. Hobbs, R. E. Olson: MEK inhibitors: the chemistry and biological activity of U0126, its analogs, and cyclization products. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Band 8, Nummer 20, Oktober 1998, S. 2839–2844, PMID 9873633.
H. Fukazawa, K. Noguchi, Y. Murakami, Y. Uehara: Mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK) inhibitors restore anoikis sensitivity in human breast cancer cell lines with a constitutively activated extracellular-regulated kinase (ERK) pathway. In: Molecular Cancer Therapeutics. Band 1, Nummer 5, März 2002, S. 303–309, PMID 12489846.
P. Bachleda, Z. Dvorák: Pharmacological inhibitors of JNK and ERK kinases SP600125 and U0126 are not appropriate tools for studies of drug metabolism because they activate aryl hydrocarbon receptor. In: General Physiology and Biophysics. Band 27, Nummer 2, Juni 2008, S. 143–145, PMID 18645229.
T. Smutny, M. Bitman, M. Urban, M. Dubecka, R. Vrzal, Z. Dvorak, P. Pavek: U0126, a mitogen-activated protein kinase kinase 1 and 2 (MEK1 and 2) inhibitor, selectively up-regulates main isoforms of CYP3A subfamily via a pregnane X receptor (PXR) in HepG2 cells. In: Archives of Toxicology. Band 88, Nummer 12, Dezember 2014, S. 2243–2259, doi:10.1007/s00204-014-1254-2. PMID 24819614.
V. Doyère, J. Debiec, M. H. Monfils, G. E. Schafe, J. E. LeDoux: Synapse-specific reconsolidation of distinct fear memories in the lateral amygdala. In: Nature Neuroscience. Band 10, Nummer 4, April 2007, S. 414–416, doi:10.1038/nn1871. PMID 17351634.
Q. Ong, S. Guo, K. Zhang, B. Cui: U0126 Protects Cells against Oxidative Stress Independent of Its Function as a MEK Inhibitor. In: ACS Chemical Neuroscience. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2015, doi:10.1021/cn500288n. PMID 25544156.
C. Evans, S. J. Cook, M. P. Coleman, J. Gilley: MEK inhibitor U0126 reverses protection of axons from Wallerian degeneration independently of MEK-ERK signaling. In: PLOS ONE. Band 8, Nummer 10, 2013, S. e76505, doi:10.1371/journal.pone.0076505. PMID 24124570. PMC 3790678 (freier Volltext).

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[Alfa-1] Datenblatt U0126, 99+% bei AlfaAesar, abgerufen am 13. Januar 2015 (PDF) (JavaScript erforderlich).

[Sigma-2] Datenblatt U0126 monoethanolate, ≥98% (HPLC), powder bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Januar 2015 (PDF).

[3] M. F. Favata, K. Y. Horiuchi, E. J. Manos, A. J. Daulerio, D. A. Stradley, W. S. Feeser, D. E. Van Dyk, W. J. Pitts, R. A. Earl, F. Hobbs, R. A. Copeland, R. L. Magolda, P. A. Scherle, J. M. Trzaskos: Identification of a novel inhibitor of mitogen-activated protein kinase kinase. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 273, Nummer 29, Juli 1998, S. 18623–18632, PMID 9660836.

[4] J. V. Duncia, J. B. Santella, C. A. Higley, W. J. Pitts, J. Wityak, W. E. Frietze, F. W. Rankin, J. H. Sun, R. A. Earl, A. C. Tabaka, C. A. Teleha, K. F. Blom, M. F. Favata, E. J. Manos, A. J. Daulerio, D. A. Stradley, K. Horiuchi, R. A. Copeland, P. A. Scherle, J. M. Trzaskos, R. L. Magolda, G. L. Trainor, R. R. Wexler, F. W. Hobbs, R. E. Olson: MEK inhibitors: the chemistry and biological activity of U0126, its analogs, and cyclization products. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Band 8, Nummer 20, Oktober 1998, S. 2839–2844, PMID 9873633.

[5] H. Fukazawa, K. Noguchi, Y. Murakami, Y. Uehara: Mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK) inhibitors restore anoikis sensitivity in human breast cancer cell lines with a constitutively activated extracellular-regulated kinase (ERK) pathway. In: Molecular Cancer Therapeutics. Band 1, Nummer 5, März 2002, S. 303–309, PMID 12489846.

[6] P. Bachleda, Z. Dvorák: Pharmacological inhibitors of JNK and ERK kinases SP600125 and U0126 are not appropriate tools for studies of drug metabolism because they activate aryl hydrocarbon receptor. In: General Physiology and Biophysics. Band 27, Nummer 2, Juni 2008, S. 143–145, PMID 18645229.

[7] T. Smutny, M. Bitman, M. Urban, M. Dubecka, R. Vrzal, Z. Dvorak, P. Pavek: U0126, a mitogen-activated protein kinase kinase 1 and 2 (MEK1 and 2) inhibitor, selectively up-regulates main isoforms of CYP3A subfamily via a pregnane X receptor (PXR) in HepG2 cells. In: Archives of Toxicology. Band 88, Nummer 12, Dezember 2014, S. 2243–2259, doi:10.1007/s00204-014-1254-2. PMID 24819614.

[8] V. Doyère, J. Debiec, M. H. Monfils, G. E. Schafe, J. E. LeDoux: Synapse-specific reconsolidation of distinct fear memories in the lateral amygdala. In: Nature Neuroscience. Band 10, Nummer 4, April 2007, S. 414–416, doi:10.1038/nn1871. PMID 17351634.

[9] Q. Ong, S. Guo, K. Zhang, B. Cui: U0126 Protects Cells against Oxidative Stress Independent of Its Function as a MEK Inhibitor. In: ACS Chemical Neuroscience. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2015, doi:10.1021/cn500288n. PMID 25544156.

[10] C. Evans, S. J. Cook, M. P. Coleman, J. Gilley: MEK inhibitor U0126 reverses protection of axons from Wallerian degeneration independently of MEK-ERK signaling. In: PLOS ONE. Band 8, Nummer 10, 2013, S. e76505, doi:10.1371/journal.pone.0076505. PMID 24124570. PMC 3790678 (freier Volltext).