MAP-Kinase-Inhibitor

Ein MAP-Kinase-Inhibitor ist ein Hemmstoff des MAP-Kinase-Wegs und gehört als Tyrosinkinase-Inhibitor oder Serin/Threoninkinase-Inhibitor zu den Proteinkinaseinhibitoren.

Eigenschaften

MAP-Kinasen (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) sind Tyrosinkinasen, die an der Regulation verschiedener zellulärer Vorgänge beteiligt sind, z. B. Zellteilung und Differenzierung. Einige Onkogene sind MAP-Kinasen, weshalb Hemmstoffe zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden,[1][2][3] z. B. Hemmstoffe von BRAF bei BRAF-mutierten Melanomen oder K-Ras-Hemmstoffe bei Darmkrebs.

Raf-Inhibitoren sind z. B. SB590885, PLX4720, XL281, RAF265, Encorafenib, Dabrafenib und Vemurafenib.

Verschiedene MEK-Inhibitoren wurden entwickelt, darunter Trametinib (GSK1120212, teilweise auch mit Dabrafenib), Selumetinib,[4][5] Binimetinib oder MEK162, PD-325901, Cobimetinib oder XL518 (in Kombination mit Vemurafenib), U0126, CI-1040 und PD035901.

JN-Kinasen (JNK) sind unter anderem an TypII-Diabetes mellitus,[6] Rheuma[7] und an neuronaler Excitotoxizität nach einer Ischämie beteiligt.[8] JNK-Inhibitoren werden zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen untersucht.[9] Der JNK-Inhibitor AM-111 wird zur Behandlung mancher Formen von Schwerhörigkeit verwendet.[10]

Die meisten bisherigen Inhibitoren von p38 sind zu hepatotoxisch für eine Verwendung im Menschen.[11][12]

Einzelnachweise

Ding Wang, Scott A. Boerner, James D. Winkler, Patricia M. Lorusso: Clinical experience of MEK inhibitors in cancer therapy. In: Biochim Biophys Acta. 1773, Nr. 8, 2007, S. 1248–55. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.11.009. PMID 17194493.
Kim DH, Sim T: Novel small molecule Raf kinase inhibitors for targeted cancer therapeutics. In: Arch Pharm Res. 35, Nr. 4, März 2012, S. 605–15. doi:10.1007/s12272-012-0403-5. PMID 22553052.
Matsuda Y, Fukumoto M: Sorafenib: complexities of Raf-dependent and Raf-independent signaling are now unveiled. In: Med Mol Morphol. 44, Nr. 4, Dezember 2011, S. 183–9. doi:10.1007/s00795-011-0558-z. PMID 22179180.
Pasi A Jänne, Alice T Shaw, José Rodrigues Pereira, Gaëlle Jeannin, Johan Vansteenkiste, Carlos Barrios, Fabio Andre Franke, Lynda Grinsted et al: Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. In: The Lancet Oncology. 14, Nr. 1, 2013, S. 38–47. doi:10.1016/S1470-2045(12)70489-8. PMID 23200175.
Koselugo, Positive Opinion der EMA, 22. April 2021, abgerufen am 12. Mai 2021
Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS: A central role for JNK in obesity and insulin resistance. In: Nature. 420, Nr. 6913, November 2002, S. 333–6. doi:10.1038/nature01137. PMID 12447443.
S. E. Sweeney, G. S. Firestein: Mitogen activated protein kinase inhibitors: where are we now and where are we going? In: Annals of the Rheumatic Diseases. Band 65 Suppl 3, November 2006, ISSN 0003-4967, S. iii83–iii88, doi:10.1136/ard.2006.058388, PMID 17038480, PMC 1798373 (freier Volltext).
Bogoyevitch MA, Boehm I, Oakley A, Ketterman AJ, Barr RK: Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential. In: Biochim. Biophys. Acta. 1697, Nr. 1–2, März 2004, S. 89–101. doi:10.1016/j.bbapap.2003.11.016. PMID 15023353.
R. P. Gangwal, A. Bhadauriya, M. V. Damre, G. V. Dhoke, A. T. Sangamwar: p38 Mitogen-activated protein kinase inhibitors: a review on pharmacophore mapping and QSAR studies. In: Current Topics in Medicinal Chemistry. Band 13, Nummer 9, 2013, ISSN 1873-4294, S. 1015–1035, PMID 23651481.
Wang J, Van De Water TR, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A: A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. In: J. Neurosci.. 23, Nr. 24, September 2003, S. 8596–607. PMID 13679429.
Genovese MC: Inhibition of p38: has the fat lady sung?. In: Arthritis Rheum. 60, Nr. 2, Februar 2009, S. 317–20. doi:10.1002/art.24264. PMID 19180514.
S. Bühler, S. A. Laufer: p38 MAPK inhibitors: a patent review (2012–2013). In: Expert Opinion on Therapeutic Patents. Band 24, Nummer 5, Mai 2014, ISSN 1744-7674, S. 535–554, doi:10.1517/13543776.2014.894977, PMID 24611721.

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[Wang2007-1] Ding Wang, Scott A. Boerner, James D. Winkler, Patricia M. Lorusso: Clinical experience of MEK inhibitors in cancer therapy. In: Biochim Biophys Acta. 1773, Nr. 8, 2007, S. 1248–55. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.11.009. PMID 17194493.

[pmid22553052-2] Kim DH, Sim T: Novel small molecule Raf kinase inhibitors for targeted cancer therapeutics. In: Arch Pharm Res. 35, Nr. 4, März 2012, S. 605–15. doi:10.1007/s12272-012-0403-5. PMID 22553052.

[3] Matsuda Y, Fukumoto M: Sorafenib: complexities of Raf-dependent and Raf-independent signaling are now unveiled. In: Med Mol Morphol. 44, Nr. 4, Dezember 2011, S. 183–9. doi:10.1007/s00795-011-0558-z. PMID 22179180.

[4] Pasi A Jänne, Alice T Shaw, José Rodrigues Pereira, Gaëlle Jeannin, Johan Vansteenkiste, Carlos Barrios, Fabio Andre Franke, Lynda Grinsted et al: Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. In: The Lancet Oncology. 14, Nr. 1, 2013, S. 38–47. doi:10.1016/S1470-2045(12)70489-8. PMID 23200175.

[5] Koselugo, Positive Opinion der EMA, 22. April 2021, abgerufen am 12. Mai 2021

[pmid12447443-6] Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS: A central role for JNK in obesity and insulin resistance. In: Nature. 420, Nr. 6913, November 2002, S. 333–6. doi:10.1038/nature01137. PMID 12447443.

[7] S. E. Sweeney, G. S. Firestein: Mitogen activated protein kinase inhibitors: where are we now and where are we going? In: Annals of the Rheumatic Diseases. Band 65 Suppl 3, November 2006, ISSN 0003-4967, S. iii83–iii88, doi:10.1136/ard.2006.058388, PMID 17038480, PMC 1798373 (freier Volltext).

[pmid15023353-8] Bogoyevitch MA, Boehm I, Oakley A, Ketterman AJ, Barr RK: Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential. In: Biochim. Biophys. Acta. 1697, Nr. 1–2, März 2004, S. 89–101. doi:10.1016/j.bbapap.2003.11.016. PMID 15023353.

[9] R. P. Gangwal, A. Bhadauriya, M. V. Damre, G. V. Dhoke, A. T. Sangamwar: p38 Mitogen-activated protein kinase inhibitors: a review on pharmacophore mapping and QSAR studies. In: Current Topics in Medicinal Chemistry. Band 13, Nummer 9, 2013, ISSN 1873-4294, S. 1015–1035, PMID 23651481.

[pmid13679429-10] Wang J, Van De Water TR, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A: A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. In: J. Neurosci.. 23, Nr. 24, September 2003, S. 8596–607. PMID 13679429.

[pmid19180514-11] Genovese MC: Inhibition of p38: has the fat lady sung?. In: Arthritis Rheum. 60, Nr. 2, Februar 2009, S. 317–20. doi:10.1002/art.24264. PMID 19180514.

[12] S. Bühler, S. A. Laufer: p38 MAPK inhibitors: a patent review (2012–2013). In: Expert Opinion on Therapeutic Patents. Band 24, Nummer 5, Mai 2014, ISSN 1744-7674, S. 535–554, doi:10.1517/13543776.2014.894977, PMID 24611721.