Molidustat

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Molidustat
Andere Namen	2-[6-(Morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on; 1-[6-(4-Morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrazol-5-ol; BAY-85-3934;
Summenformel	C13H14N8O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	815-038-0
ECHA-InfoCard	100.248.923
PubChem	59603622
ChemSpider	30922476
DrugBank	DB15642
Wikidata	Q27087553
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	HIF-PH-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	314,30 g·mol−1
Aggregatzustand	fest[1]
Sicherheitshinweise
H- und P-Sätze	H: 302‐360‐372
	P: 201‐202‐260‐264‐280‐301+312‐308+313‐314‐330 [1]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Molidustat ist ein HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitor, der die Produktion von Hämoglobin und Erythrozyten stimuliert. Es wurde im Januar 2021 in Japan unter dem Namen Musredo (Bayer Yakuhin) zugelassen zur oralen Behandlung der Anämie („Blutarmut“) infolge einer chronischen Nierenerkrankung (CDK).

Hintergrund

Anämie ist eine häufige Komplikation einer chronischen Nierenerkrankung, da die in ihrer Funktion gestörten Nieren nicht mehr genügend Erythropoietin (EPO) produzieren, um den normalen Gehalt an roten Blutkörperchen aufrechtzuerhalten. Die Leber ist nicht in der Lage, die verminderte EPO-Produktion der Nieren zu kompensieren. EPO bewirkt die Produktion von Hämoglobin und roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und sorgt somit für die Sauerstoffversorgung der Gewebe. Seit der Einführung in die klinische Anwendung im Jahr 1989 ist das rekombinante humane EPO (rhEPO) zur Standardtherapie der renalen Anämie geworden, die jedoch mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden sein kann.[2]

Wirkungsmechanismus

Molidustat ist eine niedermolekulare Verbindung, deren Struktur ausgehend von Treffern aus dem Hochdurchsatz-Screening entwickelt wurde.[3] Zielstruktur ist das Enzym HIF-PH2 (hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase 2, auch PHD2, prolyl hydroxylase domain-containing protein 2, genannt). Der Hypoxie-induzierter Faktor (HIF) ist an der Regulation der Sauerstoffversorgung der Zellen beteiligt. Bei normaler Sauerstoffversorgung (Normoxie) ist eine Untereinheit des HIF an zwei spezifischen Prolyl-Resten hydroxyliert – katalysiert durch die Prolylhydroxylase 2. Bei mangelnder Sauerstoffversorgung (Hypoxie) ist die Hydroxylierung der HIF-Untereinheit gehemmt, in deren Folge die Erythropoietin-Bildung aktiviert wird.[2]

Molidustat hemmt HIF-PH2 und täuscht dadurch einen Sauerstoffmangel vor. Dies bewirkt eine vermehrte Bildung von Erythrozyten.

Sonstiges

Die Entwicklung von Molidustat für die Anwendung außerhalb Japans wurde abgebrochen.[4] Pharmazeutisch eingesetzt wird das Molidustat-Natrium.[5] HIF-PH-Hemmer („HIF-Stabilisatoren“) könnten potentiell zur Leistungsbeeinflussung bei Ausdauersportlern – vergleichbar mit dem EPO-Doping – missbraucht werden.[6]

Siehe auch

Einzelnachweise

1154028-82-6. In: caymanchem.com. Abgerufen am 28. Juni 2021 (englisch).
I. Flamme et al.: Mimicking Hypoxia to Treat Anemia: HIF-Stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) Stimulates Erythropoietin Production without Hypertensive Effects. In: PLoS One. 2014, doi:10.1371/journal.pone.0111838, PMC 4230943 (freier Volltext).
H. Beck et al.: Discovery of Molidustat (BAY 85-3934): A Small-Molecule Oral HIF-Prolyl Hydroxylase (HIF-PH) Inhibitor for the Treatment of Renal Anemia. In: ChemMedChem. Band 13, Nr. 10, 28. Februar 2018, S. 988–1003, doi:10.1002/cmdc.201700783.
Notification of discontinuation of a paediatric development which is covered by an agreed PIP Decision, EMA, November 2020.
Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Molidustat-Natrium: CAS-Nummer: 1375799-59-9, PubChem: 69669724, ChemSpider: 32699298, Wikidata: Q27275473.
HIF-Stabilisatoren, Deutsche Sporthochschule Köln, abgerufen am 22. Juni 2021.

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[cayman-1] 1154028-82-6. In: caymanchem.com. Abgerufen am 28. Juni 2021 (englisch).

[flame2017-2] I. Flamme et al.: Mimicking Hypoxia to Treat Anemia: HIF-Stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) Stimulates Erythropoietin Production without Hypertensive Effects. In: PLoS One. 2014, doi:10.1371/journal.pone.0111838, PMC 4230943 (freier Volltext).

[beck2018-3] H. Beck et al.: Discovery of Molidustat (BAY 85-3934): A Small-Molecule Oral HIF-Prolyl Hydroxylase (HIF-PH) Inhibitor for the Treatment of Renal Anemia. In: ChemMedChem. Band 13, Nr. 10, 28. Februar 2018, S. 988–1003, doi:10.1002/cmdc.201700783.

[ema-note-4] Notification of discontinuation of a paediatric development which is covered by an agreed PIP Decision, EMA, November 2020.

[substinfo-5] Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Molidustat-Natrium: CAS-Nummer: 1375799-59-9, PubChem: 69669724, ChemSpider: 32699298, Wikidata: Q27275473.

[dshs-koeln-6] HIF-Stabilisatoren, Deutsche Sporthochschule Köln, abgerufen am 22. Juni 2021.