Hypoxie-induzierter Faktor

Hypoxie-induzierter Faktor (HIF) i​st ein Transkriptionsfaktor u​nd Hypoxie-induzierbarer Faktor, d​er die Versorgung d​er Zelle m​it Sauerstoff reguliert, i​ndem er e​ine Balance zwischen Sauerstoffbedarf u​nd Sauerstoffversorgung herstellt. Seine Entdeckung w​urde 2019 m​it dem Nobelpreis für Physiologie o​der Medizin prämiert.[1]

Hypoxie-induzierter Faktor 1, α-Untereinheit
nach PDB 1H2K

Vorhandene Strukturdaten: 1d7g, 1h2k, 1h2l, 1h2m, 1l3e, 1l8c, 1lm8, 1lq8, 2ilm, 4ZPR

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 826 Aminosäuren; 92,7 kDa
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Namen HIF1A ; HIF-1alpha; HIF1-ALPHA; MOP1; PASD8
Externe IDs
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Chordatiere
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 3091 15251
Ensembl ENSG00000100644 ENSMUSG00000021109
UniProt Q16665 Q61221
Refseq (mRNA) NM_001530 NM_010431
Refseq (Protein) NP_001521 NP_034561
Genlocus Chr 14: 61.23 – 61.28 Mb Chr 12: 75 – 75.05 Mb
PubMed-Suche 3091 15251

Nobelpreis für Physiologie/ Medizin 2019: Zelluläre Anpassungsmechanismen an die Verfügbarkeit von Sauerstoff. Bei normaler zellulärer Verfügbarkeit von Sauerstoff wird Hif-1 alpha an zwei Prolin-Resten hydroxyliert und nach der Bindung an VHL und Ubiquitin im Proteasom abgebaut. Bei Sauerstoffmangel transloziert Hif-1 alpha in den Zellkern, wo es als Komplex mit Hif-1 beta an HRE bindet und Gene aktiviert, die z. B. Erythropoese, Glykolyse und Angiogenese steuern.

HIF besteht a​us einer labilen α-Untereinheit, d​ie in d​en drei Isoformen HIF-1α, HIF-2α u​nd HIF-3α existiert, u​nd einer β-Untereinheit.

Bei normaler Sauerstoffversorgung (Normoxie) i​st die α-Untereinheit a​n zwei spezifischen Prolyl-Resten hydroxyliert. Diese Hydroxylierung führt dazu, d​ass HIFα über d​as Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Protein (pVHL) abgebaut wird.

Bei mangelnder Sauerstoffversorgung (Hypoxie) i​st die Hydroxylierung v​on HIF-α gehemmt. Der s​o stabilisierte Transkriptionsfaktor aktiviert d​as Erythropoetin-Gen u​nd eine Reihe weiterer Gene, d​ie zur Anpassung d​er Zelle a​n eine mangelnde Sauerstoffversorgung erforderlich sind. Weiterhin deuten verschiedene Experimente a​uf HIF-induzierte Expression v​on Wachstumsfaktoren d​er Gruppe Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) hin.[2][3]

Gewebereparatur, Regeneration und Verjüngung

Unter normalen Umständen wird HIF-1a nach einer Verletzung oder bei Zellstress aller Art durch Prolylhydroxylasen (PHDs) abgebaut. Im Juni 2015 fanden Wissenschaftler heraus, dass die fortgesetzte Hochregulierung von HIF-1a über PHD-Inhibitoren verlorenes oder beschädigtes Gewebe bei Säugetieren mit einer Reparaturreaktion regeneriert. Die Herunterregulierung von Hif-1a hingegen führt zu einer Heilung mit einer Narbenreaktion bei Säugetieren mit einer vorherigen regenerativen Reaktion auf den Gewebeverlust. Die Regulierung von HIF-1a kann entweder den Schlüsselprozess der Regeneration von Säugetieren ausschalten oder einschalten.[4] Wenig später wurde die regenerative Wirkung einer HIF-1a Modulation auf gealterte Hautzellen beschrieben[5][6] und an Patienten ein verjüngender Effekt gealterter Gesichtshaut belegt.[7] HIF Modulation wurde auch mit einer positiven Wirkung bei anlagebedingtem Haarausfall in Verbindung gebracht.[8][9] Das 2016 vom Mediziner Dominik Duscher und Pharmakologen Dominik Thor in Wien gegründete Biotech Unternehmen Tomorrowlabs GmbH[10] macht sich diesen Mechanismus zunutze. Basierend auf dem zum Patent angemeldeten HSF ("HIF stärkender Faktor") Wirkstoff wurden Produkte entwickelt, die Haut- und Haarregeneration fördern sollen.[11][12][13]

HIF1a(rot) durch CoCl2 induziert, sammelt sich im Zellkern an. Immunfluoreszenz mit Maus Endothelzellen

Einzelnachweise
  1. Medizin-Nobelpreis 2019: Der Sauerstoffsensor des Lebens. Abgerufen am 3. Dezember 2020.
  2. K. M. Mohamed, A. Le u. a.: Correlation between VEGF and HIF-1alpha expression in human oral squamous cell carcinoma. In: Experimental and molecular pathology Band 76, Nummer 2, April 2004, S. 143–152. doi:10.1016/j.yexmp.2003.10.005. PMID 15010293.
  3. D. Shweiki, A. Itin u. a.: Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. In: Nature Band 359, Nummer 6398, Oktober 1992, S. 843–845. doi:10.1038/359843a0. PMID 1279431.
  4. Scientist at LIMR leads study demonstrating drug-induced tissue regeneration. Abgerufen am 3. Dezember 2020 (englisch).
  5. Andrea Pagani, Matthias M. Aitzetmüller, Elizabeth A. Brett, Viktoria König, Raphael Wenny: Skin Rejuvenation through HIF-1α Modulation. In: Plastic and Reconstructive Surgery. Band 141, Nr. 4, April 2018, ISSN 0032-1052, S. 600e, doi:10.1097/PRS.0000000000004256 (lww.com [abgerufen am 3. Dezember 2020]).
  6. Andrea Pagani, B. Manuela Kirsch, Ursula Hopfner, Matthias M. Aitzetmueller, Elizabeth A. Brett: Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts Via HIF-1α Modulation. In: Aesthetic Surgery Journal. 1. Juni 2020, ISSN 1527-330X, doi:10.1093/asj/sjaa142, PMID 32479616 (nih.gov [abgerufen am 3. Dezember 2020]).
  7. Dominik Duscher, Zeshaan N. Maan, Michael S. Hu, Dominik Thor: A single-center blinded randomized clinical trial to evaluate the anti-aging effects of a novel HSF™-based skin care formulation. In: Journal of Cosmetic Dermatology. Band 19, Nr. 11, 2020, ISSN 1473-2165, S. 2936–2945, doi:10.1111/jocd.13356 (wiley.com [abgerufen am 3. Dezember 2020]).
  8. Khosrow Siamak Houschyar, Mimi R. Borrelli, Christian Tapking, Daniel Popp, Behrus Puladi: Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms. In: Dermatology. Band 236, Nr. 4, 2020, ISSN 1018-8665, S. 271–280, doi:10.1159/000506155, PMID 32163945 (karger.com [abgerufen am 3. Dezember 2020]).
  9. Hoffungsvoller Ansatz für Anti-Aging Skin Care und Haarregeneration. Abgerufen am 3. Dezember 2020.
  10. Tomorrowlabs: Tomorrowlabs. Abgerufen am 3. Dezember 2020.
  11. Tomorrowlabs - Anti-Aging mit patentiertem Wirkprinzip. In: Lifechange.AT. 2. Oktober 2017, abgerufen am 3. Dezember 2020 (deutsch).
  12. Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert. Abgerufen am 3. Dezember 2020.
  13. Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen. Abgerufen am 3. Dezember 2020.

Literatur
  • Percy, Melanie J. et al.: A Gain-of-Function Mutation in the HIF2A Gene in Familial Erythrocytosis. In: N Engl J Med. Nr. 358, 2008, S. 162–168 (Abstract).
  • Frontiers in Nephrology: Thomas O. Daniel et al.: Integrating Renal Hypoxic Signals in Development and Disease. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 14, 2003, S. 2693–2694 (Artikel). – Serie von Übersichtsartikeln zu Grundlagen und medizinischer Bedeutung des Sauerstoff-Sensor-Systems.
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