Meptazinol

Strukturformel
	1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben); und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Meptazinol
Andere Namen	(RS)-3-(3-Ethylhexahydro-1-methyl-1H-azepin-3-yl)phenol; rac-3-(3-Ethylhexahydro-1-methyl-1H-azepin-3-yl)phenol; (±)-3-(3-Ethylhexahydro-1-methyl-1H-azepin-3-yl)phenol; DL-3-(3-Ethylhexahydro-1-methyl-1H-azepin-3-yl)phenol;
Summenformel	C15H23NO; C15H23NO·HCl (Meptazinol·Hydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	259-109-9
ECHA-InfoCard	100.053.718
PubChem	41049
ChemSpider	37469
DrugBank	DB13478
Wikidata	Q410618
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N02AX05
Wirkstoffklasse	Opioid-Analgetikum
Eigenschaften
Molare Masse	233,35 g·mol−1 (Meptazinol); 269,81 g·mol−1 (Meptazinol·Hydrochlorid);
Schmelzpunkt	127,5–133 °C (Meptazinol)[1]; 183–187 °C (Meptazinol·Hydrochlorid)[2];
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3] Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze [3]
Toxikologische Daten	1260 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid)[2]; 282 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid)[2];
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Meptazinol (Handelsname Meptid^®, Hersteller: Riemser Arzneimittel) ist ein Opioid-Analgetikum für mäßig starke bis starke Schmerzen verschiedener Ursachen. Meptazinol ist neben Tramadol und Nalbuphin eines der drei injizierbaren Opioid-Analgetika, die nicht unter das BtMG fallen. Die analgetische Potenz beträgt das 0,1fache von Morphin. Es besteht keine Abhängigkeitsentwicklung.[4][5][6]

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Meptazinol wird hauptsächlich zur Behandlung des Geburtsschmerzes (zur Kupierung der Wehenschmerzen) eingesetzt. Aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils verdrängt Meptazinol zunehmend Pethidin aus den Kreißsälen.[7] Der entscheidende Vorteil von Meptazinol besteht darin, dass es zu einer selteneren und weniger ausgeprägten Atemdepression der Neugeborenen kommt.[8]

Meptazinol hat seine primären Einsatzbereiche in folgenden Gebieten:[4]

Behandlung des Wehenschmerzes
als postoperatives Analgetikum bei schwachen bis mittelstarken Schmerzen
als Basisanalgetikum im Rahmen einer opioidgestützten Narkose
wegen der minimalen bis fehlenden Atemdepression als Analgetikum bei akuten, traumatischen Schmerzen im Rahmen der Notfallmedizin
wegen der fehlenden Vigilanzbeeinträchtigung und einer nur 27%igen Proteinbindung als Analgetikum in der Schmerztherapie des alten Patienten
wegen der geringen kreislaufstimulierenden, adrenergen Wirkung bei allen Schmerzsituationen mit gleichzeitig starken Blutverlusten
wegen der antiarrhythmischen Wirkung bei einer gleichzeitig geringen Vigilanzbeeinträchtigung und einer minimalen Proteinbindung als das Analgetikum der Wahl bei mittelstarken Schmerzen alter und sehr alter Patienten

Art und Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Schmerzursache, beziehungsweise der Art der Erkrankung. Die Injektion erfolgt intramuskulär oder langsam intravenös.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Bei Überempfindlichkeit gegen Meptazinol darf dieses Medikament nicht angewandt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Leberenzyminduzierende Pharmaka können die Wirkung von Meptazinol abschwächen.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht während der Schwangerschaft anzuwenden, außer zur Linderung von Wehenschmerzen. Beim Neugeborenen ist in seltenen Fällen Atemdepression möglich.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Zu den möglichen Nebenwirkungen gehören im Wesentlichen Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit bis hin zur Benommenheit und Schwindel, Cephalgien und Magen-Darm-Alterationen.[7]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Für die analgetische Wirkung bindet Meptazinol als partieller Agonist den µ₁-Opioidrezeptor. Zum µ₂-Rezeptor, welcher Atemdepressionen bedingt, existiert dabei nur eine ganz geringe Affinität.[8] Im Unterschied zu anderen Analgetika wird die analgetische Wirkung zusätzlich durch zentral-cholinerge Effekte unterstützt.[9]

Stereoisomerie

Meptazinol enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Stereoisomere, das (R)-Enantiomer und das spiegelbildliche (S)-Enantiomer. Es ist bekannt, dass Stereoisomere unterschiedliche pharmakologische Wirkungen besitzen.[10] Dennoch wird Meptazinol als Racemat (1:1-Gemisch der beiden Enantiomeren) vermarktet.

Synthese

Eine mehrstufige Synthese von Meptazinol ausgehend von 2-(3-Methoxyphenyl)butyronitril und 4-Iodbuttersäureethylester ist in der Literatur[11] beschrieben. Im zweiten Schritt wird das Nitril zum primären Amin reduziert, das dann zum substituierten Caprolactam cyclisiert. Die Carbonylfunktion des Lactams wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, es resultiert ein sekundäres heterocyclisches Amin, das am Stickstoff methyliert wird. In der letzten Stufe wird der Methylether gespalten, es entsteht das phenolische Meptazinol als Racemat.

Synthese von racemischem Meptazinol (* = Stereozentrum)

Einzelnachweise

The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1013–1014.
Eintrag zu Meptazinol. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.
Datenblatt Meptazinol hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 9. April 2011 (PDF).
Enno Freye: Opioide in der Medizin. 7. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2008, S. 314–316.
P. G. Goode, K. F. Rhodes, J. F. Waterfall: The analgesic and respiratory effects of meptazinol, morphine and pentazocine in the rat. In: J Pharm Pharmacol. 31, 1979, S. 793–795.
R. E. Johnson, D. R. Jasinski: Human pharmacology and abuse potential of meptazinol. In: Clin Pharmacol Ther. 41, 1987, S. 426–433.
U. Friebe-Hoffmann, L. Beck: Medikamentöse Analgesie in der Geburtshilfe. In: Gynäkologe. 40, 2007, S. 190–193.
G. W. Pasternak, A. R. Gintzler, R. A. Houghten, G. S. Ling, R. R. Goodman, K. Spiegel, S. Nishimura, N. Johnson, L. D. Recht: Biochemical and pharmacological evidence for opioid receptor multiplicity in the central nervous system. In: Life Sci. 33 Suppl 1, 1983, S. 167–173.
D. J. Bill, J. E. Hartley, R. J. Stephens, A. M. Thompson: The antinociceptive activity of meptazinol depends on both opiate and cholinergic mechanisms. In: Br J Pharmacol. 79(1), 1983, S. 191–199.
E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology. 26, 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922.
Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2. (seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen)

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[MerckIndex-1] The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1013–1014.

[Römpp-2] Eintrag zu Meptazinol. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.

[Sigma-3] Datenblatt Meptazinol hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 9. April 2011 (PDF).

[Freye-4] Enno Freye: Opioide in der Medizin. 7. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2008, S. 314–316.

[Goode-5] P. G. Goode, K. F. Rhodes, J. F. Waterfall: The analgesic and respiratory effects of meptazinol, morphine and pentazocine in the rat. In: J Pharm Pharmacol. 31, 1979, S. 793–795.

[Johnson-6] R. E. Johnson, D. R. Jasinski: Human pharmacology and abuse potential of meptazinol. In: Clin Pharmacol Ther. 41, 1987, S. 426–433.

[Friebe-Hoffmann-7] U. Friebe-Hoffmann, L. Beck: Medikamentöse Analgesie in der Geburtshilfe. In: Gynäkologe. 40, 2007, S. 190–193.

[Pasternak-8] G. W. Pasternak, A. R. Gintzler, R. A. Houghten, G. S. Ling, R. R. Goodman, K. Spiegel, S. Nishimura, N. Johnson, L. D. Recht: Biochemical and pharmacological evidence for opioid receptor multiplicity in the central nervous system. In: Life Sci. 33 Suppl 1, 1983, S. 167–173.

[Bill-9] D. J. Bill, J. E. Hartley, R. J. Stephens, A. M. Thompson: The antinociceptive activity of meptazinol depends on both opiate and cholinergic mechanisms. In: Br J Pharmacol. 79(1), 1983, S. 191–199.

[Ariëns-10] E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology. 26, 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922.

[A._Kleemann-11] Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2. (seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen)