Oxidosqualencyclasen

Oxidosqualencyclasen (OSC) sind Enzyme aus der Enzymklasse der Isomerasen, die an Cyclisierungsreaktionen von 2,3-Oxidosqualen zu Sterinen oder cyclischen Triterpenen beteiligt sind.[1]

Die Kristallstruktur einer Oxidosqualencyclase, gefärbt nach Sekundärstruktur mit ihrem Produkt Lanosterin (Türkis) im zentralen aktiven Zentrum des Enzyms. Die vier für das Produkt charakteristischen Ringe sind zu sehen, sowie die Hydroxygruppe (Rot) am Ende des Moleküls.

Zwei wichtige Vertreter von Oxidosqualencyclasen bei der Biosynthese von Sterinen sind die Cycloartenolsynthase (CAS), die in Pflanzen die Synthese von Cycloartenol katalysiert und die Lanosterinsynthase (LAS) die in Tieren und Pilzen für die Bildung von Lanosterin notwendig ist.[1]

Bei Pflanzen sind mehr als 100 verschiedene Triterpengerüste bekannt, die alle aus 2,3-Oxidosqualen gebildet werden. Bis 2014 waren mehr als 80 Oxidosqualencyclasen aus Pflanzen funktionell charakterisiert.[1][2] Der Mechanismus der enzymatischen katalytischen Aktivität entspricht dem der Cyclisierung von Squalen durch Squalencyclasen in Bakterien, beispielsweise der Squalen-Hopanoid-Cyclase aus Alicyclobacillus acidocaldarius.[3]

Struktur

Oxidosqualencyclase ist im Kristall ein monomeres Enzym, dessen aktives Zentrum aus einem Hohlraum zwischen zwei Fassdomänen besteht.[4] In den meisten Organismen besteht das Enzym hauptsächlich aus sauren Aminosäuren.[5] Die Reste im aktiven Zentrum bewirken, dass das Oxidosqualen eine gefaltete Konformation einnimmt, die der des Produkts ähnelt.[4] Bei der Cycloartenol- im Lanosterinsynthase handelt es sich um eine Sessel-Boot-Sessel-Konformation, bei der Triterpen-Biosynthese liegt dagegen das Substrat in einer Sessel-Sessel-Sessel-Konformation vor.[1]

Biologische Funktion

Die Oxidosqualencyclase ist unter anderem ein Schlüsselenzym in der Cholesterinbiosynthese. Es katalysiert die Bildung von Lanosterin, das in weiteren Schritte in Cholesterin umgewandelt wird. Es ist darüber hinaus eine Vorstufe für Testosteron und Estradiol. Die Genexpression der Oxidosqualencyclase wird, wie auch die Expression weiterer Enzyme in der Cholesterinbiosynthese, durch das Sterol-Regulatory-Element-Binding-Protein (SREBP-2) reguliert.[6]

Einzelnachweise

Ramesha Thimmappa, Katrin Geisler, Thomas Louveau, Paul O'Maille, Anne Osbourn: Triterpene Biosynthesis in Plants. In: Annual Review of Plant Biology. Band 65, Nr. 1, 2014, S. 225–257, doi:10.1146/annurev-arplant-050312-120229, PMID 24498976.
Satoru Sawai, Tomoyoshi Akashi, Nozomu Sakurai, Hideyuki Suzuki, Daisuke Shibata, Shin-ichi Ayabe, Toshio Aoki: Plant Lanosterol Synthase: Divergence of the Sterol and Triterpene Biosynthetic Pathways in Eukaryotes. In: Plant and Cell Physiology. Band 47, Nr. 5, 2006, S. 673–677, doi:10.1093/pcp/pcj032, PMID 16531457.
K. Ulrich Wendt, Karl Poralla, Georg E. Schulz: Structure and Function of a Squalene Cyclase. In: Science. Band 277, Nr. 5333, 1997, S. 1811–1815, doi:10.1126/science.277.5333.1811, PMID 9295270.
Murray W. Huff, Dawn E. Telford: Lord of the rings – the mechanism for oxidosqualene:lanosterol cyclase becomes crystal clear. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 26, Nr. 7, 2005, S. 335–340, doi:10.1016/j.tips.2005.05.004, PMID 15951028.
Vitor Won-Held Rabeloa, Nelilma Correia Romeiro, Paula Alvarez Abreu: Design strategies of oxidosqualene cyclase inhibitors: Targeting the sterol biosynthetic pathway. In: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. Band 171, 2017, S. 305–317, doi:10.1016/j.jsbmb.2017.05.002.
J. D. Horton, N. A. Shah, J. A. Warrington, N. N. Anderson, S. W. Park, M. S. Brown, J. L. Goldstein: Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 100, Nr. 21, 2003, S. 12027–12032, doi:10.1073/pnas.1534923100, PMID 14512514.

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[:1-1] Ramesha Thimmappa, Katrin Geisler, Thomas Louveau, Paul O'Maille, Anne Osbourn: Triterpene Biosynthesis in Plants. In: Annual Review of Plant Biology. Band 65, Nr. 1, 2014, S. 225–257, doi:10.1146/annurev-arplant-050312-120229, PMID 24498976.

[:2-2] Satoru Sawai, Tomoyoshi Akashi, Nozomu Sakurai, Hideyuki Suzuki, Daisuke Shibata, Shin-ichi Ayabe, Toshio Aoki: Plant Lanosterol Synthase: Divergence of the Sterol and Triterpene Biosynthetic Pathways in Eukaryotes. In: Plant and Cell Physiology. Band 47, Nr. 5, 2006, S. 673–677, doi:10.1093/pcp/pcj032, PMID 16531457.

[:3-3] K. Ulrich Wendt, Karl Poralla, Georg E. Schulz: Structure and Function of a Squalene Cyclase. In: Science. Band 277, Nr. 5333, 1997, S. 1811–1815, doi:10.1126/science.277.5333.1811, PMID 9295270.

[:4-4] Murray W. Huff, Dawn E. Telford: Lord of the rings – the mechanism for oxidosqualene:lanosterol cyclase becomes crystal clear. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 26, Nr. 7, 2005, S. 335–340, doi:10.1016/j.tips.2005.05.004, PMID 15951028.

[:5-5] Vitor Won-Held Rabeloa, Nelilma Correia Romeiro, Paula Alvarez Abreu: Design strategies of oxidosqualene cyclase inhibitors: Targeting the sterol biosynthetic pathway. In: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. Band 171, 2017, S. 305–317, doi:10.1016/j.jsbmb.2017.05.002.

[:6-6] J. D. Horton, N. A. Shah, J. A. Warrington, N. N. Anderson, S. W. Park, M. S. Brown, J. L. Goldstein: Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 100, Nr. 21, 2003, S. 12027–12032, doi:10.1073/pnas.1534923100, PMID 14512514.