Occludin

Occludin (von lateinisch occludere, deutsch: verschließen) i​st ein Protein, d​as zusammen m​it den Proteinen d​er Claudin-Familie a​n der Bildung d​er Tight junctions beteiligt ist, welche i​n Epithelzellen vorkommen. Tight junctions verschließen i​n den Epithelien d​ie Zellzwischenräume u​nd schützen d​en Körper sowohl v​or Austrocknung a​ls auch v​or äußeren Einflüssen (z. B. v​or dem sauren Inhalt d​es Magens m​it pH zwischen 1 u​nd 2). Mutationen i​m OCLN-Gen s​ind die Ursache für d​as seltene Aicardi-Goutières-Syndrom.[1]

Occludin
Struktur des C-Terminus von Occludin PDB 1XAW

Vorhandene Strukturdaten: 1XAW

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 55,9 kDa
Bezeichner
Gen-Name OCLN
Externe IDs

Entdeckung

Occludin w​urde 1993 erstmals v​on der Arbeitsgruppe u​m Mikio Furuse u​nd Shoichiro Tsukita beschrieben. Sie fraktionierten Extrakte a​us Hühnerleber u​nd fanden e​in Protein m​it einer Molaren Masse v​on 55,9 kDa, d​as aus 504 Aminosäuren bestand. Der Hydrophilie-Plot erinnerte d​ie Wissenschaftler s​tark an d​as Protein Connexin (ebenfalls v​ier Transmembran-Domänen n​ahe dem N-Terminus).[2]

Aufbau

Occludin ist ein Transmembranprotein mit vier Transmembran-Domänen, weshalb es in fünf verschiedene Domänen aufgeteilt werden kann (jeweils unterbrochen von einer Transmembran-Domäne) welche A-E genannt werden. Dadurch besitzt das Protein zwei extrazelluläre Schleifen, welche beide etwa gleich groß (jeweils 45 Aminosäuren) sind, eine kurze intrazelluläre Schleife, welche die beiden extrazelluläre Schleifen verbindet, sowie zwei lange Ketten am N- und C-Terminus. Die beiden extrazellulären Schleifen sind notwendig, um die Funktion (Zell-Zell-Verbindung) aufrechtzuerhalten und eine davon scheint in der Lokalisation von Occludin in den tight junctions eine Rolle zu spielen.[1] Die E-Domäne (nahe dem C-Terminus; siehe Abbildung) ist im Cytoplasma lokalisiert und ist notwendig, um das Protein ZO-1 zu binden. In einer Studie mit Mäusen zeigten Simon Bamforth und Mitarbeiter, dass ein mutiertes Occludin, dem der N-Terminus und die extrazellulären Domänen fehlen, trotzdem noch zu den Tight Junctions transportiert wird, dort aber seine Funktion nicht mehr ausüben kann und die Tight Junctions durchlässiger werden.[3]

Bis jetzt (2005) wurden fünf verschiedene Typen von Occludin gefunden (Typ I bis IV)[4] sowie Occludin 1B[5] welche aus unterschiedlichem Splicing der mRNA hervorgehen. Dies könnte darauf hinweisen, dass mehrere Proteine mit ähnlichen Eigenschaften (wie bei den Claudinen) eine Occludin Protein-Familie bilden könnten.

Interaktionen

Die ersten Interaktionspartner von Occludin wurden mit ZO-1 und ZO-2 bestimmt. Später wurde noch das Protein ZO-3 identifiziert, das ebenfalls eine Interaktion mit Occludin eingeht. Es wird vermutet, dass ZO-1 direkt Occludin bindet und dieses mit dem Aktin-Cytoskelett verbindet. Es wurden noch Interaktionen von Occludin mit JAM, VAP-33, JEAP und CLMP gefunden. Außerdem wird Occludin sehr wahrscheinlich von der Proteinkinase C (PKC) phosphoryliert, was dann die Verteilung und Funktion des Proteins in der Zelle verändert (die phosphorylierte Form scheint die aktive Form zu sein). Weiterhin könnten Ras-ähnliche G-Proteine wie RhoA und Rac-1 bei der Regulation des Occludins eine Rolle spielen, sowie auch Cytokine in dem Regulationsprozess eine Rolle spielen.[1]

Quellen
  1. Gemma J. Feldmana, James M. Mullinb, Michael P. Ryan: Occludin: Structure, function and regulation. In: Adv Drug Deliv Rev. 57(6), 25. Apr 2005, S. 883–917. PMID 15820558
  2. M. Furuse, T. Hirase, M. Itoh, A. Nagafuchi, S. Yonemura, S.Tsukita, S. Tsukita: Occludin a novel integral membrane protein localizing at tight junctions. In: J Cell Biol. 123(6 Pt 2), Dez 1993, S. 1777–1788. PMID 8276896
  3. S. D. Bamforth, U. Kniesel, H. Wolburg, B. Engelhardt, W. Risau: A dominant mutant of occludin disrupts tight junction structure and function. In: J Cell Sci. 112 ( Pt 12), Jun 1999, S. 1879–1888. PMID 10341207
  4. J. Mankertz, J. S. Waller, B. Hillenbrand, S. Tavalali, P. Florian, T. Schoneberg, M. Fromm, J. D. Schulzke: Gene expression of the tight junction protein occludin includes differential splicing and alternative promoter usage. In: Biochem Biophys Res Commun. 298(5), 15. Nov 2002, S. 657–666. PMID 12419305
  5. Z. Muresan, D. L. Paul, D. A. Goodenough: Occludin 1B, a variant of the tight junction protein occludin. In: Mol Biol Cell. 11(2), Feb 2000, S. 627–634. PMID 10679019
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