Mitomycine

Die Mitomycine s​ind eine Gruppe v​on Aziridin-haltigen Naturstoffen, d​ie von d​en Actinobakterien Streptomyces caespitosus beziehungsweise Streptomyces lavendulae a​us der Gattung Streptomyces gebildet u​nd daraus isoliert werden können. Das gemeinsame Strukturelement d​er Mitomycine i​st das Chromophor[1] Mitosan.[2]

Mitosan, der Grundkörper der Mitomycine

Geschichte

Die Mitomycine A u​nd B wurden erstmals 1956 v​on Ryozo Sugawara u​nd Toju Hata[3][4] a​us Streptomyces caespitosus isoliert. Aus d​en beiden Hauptfraktionen konnte 1958 n​och das Mitomycin C, d​as zunächst Mitomycin X genannt wurde, abgetrennt werden.[5][6]

Beschreibung

Die pharmakologisch wichtigsten Mitomycine sind Mitomycin A,[7] Mitomycin B,[8] Mitomycin C[9][10] und Mitomycin D.[11] Von allen Mitomycinen ist Mitomycin C mit Abstand das Wichtigste. Es ist das gegenwärtig einzige zugelassene Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Mitomycine. Es wird häufig nur Mitomycin genannt.

Von d​en 17 i​m Jahr 2009 bekannten natürlichen Mitomycinen s​ind 16 biologisch aktiv, i​ndem sie entweder antibiotische o​der zytostatische Eigenschaften aufweisen.[12]

Struktur Name Summenformel CAS-Nummer Molare Masse [g/mol] Quelle
 Mitomycin A C16H19N3O6 4055-39-4 349,343 [13]
 Mitomycin B C16H19N3O6 4055-40-7 349,343 [14]
 Mitomycin C C15H18N4O5 50-07-7 334,331 [15]
 Mitomycin D C15H18N4O5 10169-34-3 334,331 [11]
 Mitomycin E C16H20N4O5 74707-94-1 348,358 [16]
 Mitomycin F C17H21N3O6 18209-14-8 363,369 [17]
 Mitomycin G C15H17N3O3 74148-46-2 287,31 [18]
 Mitomycin H C15H16N2O4 74148-44-0 288,30 [19]
 Mitomycin J C17H21N3O6 74985-82-3 363,369 [20]
 Mitomycin K C16H18N2O4 74148-45-1 302,329 [21][22]

Biosynthese

Die Biosynthese i​n den beiden Streptomyces-Arten g​eht über d​rei Bausteine 3-Amino-5-hydroxybenzoesäure (AHBA), D-Glucosamin u​nd Carbamoylphosphat.[23][24]

AHBA w​ird enzymatisch über mehrere Stufen a​us Phosphoenolbrenztraubensäure (PEP) u​nd Erythrose-4-phosphat (E4P) aufgebaut.

Totalsynthese

Die Totalsynthese d​er Mitomycine i​st ausgesprochen anspruchsvoll. Der US-amerikanische Chemiker Samuel Danishefsky s​agte dazu:

“The synthesis o​f a mitomycin i​s the chemical equivalent o​f walking o​n egg shells.”

– Samuel Danishefsky[24]

In deutsch etwa: „Die Synthese e​ines Mitomycins i​st das chemische Äquivalent z​u einem Eiertanz“.

In seiner 1992 veröffentlichten zwölfstufigen Synthese v​on Mitomycin K k​am Danishefsky a​uf eine Gesamtausbeute v​on 0,3 %.[12] Bei d​er Ende d​er 1970er Jahre durchgeführten ersten Totalsynthese v​on Mitomycin A u​nd C benötigte Yoshito Kishi[25] a​uf 45 beziehungsweise 46 Stufen u​nd eine Gesamtausbeute l​ag bei 0,05 %. Pro Stufe betrug d​ie Ausbeute i​m Durchschnitt allerdings 84 %.[12]

Literatur

Einzelnachweise
  1. Helga Kersten, Walter Kersten: Zur Wirkungsweise von Mitomycin C, II. Einfluß von Mitomycin C, Chloramphenicol und Mg2+ auf den RNA- und DNA-Stoffwechsel in Bakterien. In: Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie. 334, 1963, S. 141, doi:10.1515/bchm2.1963.334.1.141.
  2. Hans-J. Rehm: Einführung in die industrielle Mikrobiologie. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-65072-7, S. 179 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  3. T. Hata, R. Sugawara: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. II. Description of the strain. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 147–151, PMID 13385187.
  4. T. Hata, T. Hoshi u. a.: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. I. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 141–146, PMID 13385186.
  5. Die Pathophysiologie und der Pathomechanismus: Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde. 1963 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  6. Maki Umemura: The Japanese Pharmaceutical Industry. Taylor & Francis, 2011, ISBN 978-1-136-82825-6, S. 143 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  7. S. M. Sami, W. A. Remers, W. T. Bradner: Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 32, Nummer 3, März 1989, S. 703–708, PMID 2918519.
  8. J. H. Beijnen, O. A. van der Houwen u. a.: A systematic study on the chemical stability of mitomycin A and mitomycin B. In: Chemical & pharmaceutical bulletin. Band 34, Nummer 7, Juli 1986, S. 2900–2913, PMID 3769091.
  9. L. Kahmann, U. Beyer u. a.: Mitomycin C in patients with gynecological malignancies. In: Onkologie. Band 33, Nummer 10, 2010, S. 547–557, doi:10.1159/000319742, PMID 20926904.
  10. A. Volpe, M. Racioppi u. a.: Mitomycin C for the treatment of bladder cancer. In: Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology. Band 62, Nummer 2, Juni 2010, S. 133–144, PMID 20562793.
  11. N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VIII. Mitomycin D hydrate, C15H18N4O5.1.5H2O. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 9), September 1996, S. 2365–2367, PMID 8828157.
  12. Rockford Coscia: Mitomycin – Molecule in Review. (Memento des Originals vom 26. Juni 2010 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.columbia.edu Columbia University Chemistry, (PDF-Datei).
  13. MITOMYCIN A - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.
  14. MITOMYCIN B - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.
  15. MITOMYCIN C - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.
  16. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Mitomycin E: CAS-Nummer: 74707-94-1, PubChem: 3058219, ChemSpider: 2319381, Wikidata: Q27255534.
  17. N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mitN-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379.
  18. N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VII. Mitomycin G. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 7), Juli 1996, S. 1806–1808, PMID 8756264.
  19. N. Hirayama: Structural studies of mitomycins. V. Structure of mitomycin H. In: Acta Crystallographica Section C Crystal Structure Communications. 47, S. 604, doi:10.1107/S0108270190007235.
  20. PubChem: Mitomycin J. Abgerufen am 17. Oktober 2021 (englisch).
  21. John W. Benbow, Gayle K. Schulte, Samuel J. Danishefsky: The Total Synthesis of (±)-Mitomycin K. In: Angewandte Chemie International Edition in English. 31, 1992, S. 915, doi:10.1002/anie.199209151.
  22. Tohru Fukuyama, Lihu Yang: Practical total synthesis of (±)-mitomycin C. In: Journal of the American Chemical Society. 111, 1989, S. 8303, doi:10.1021/ja00203a055.
  23. H. G. Floss, T. W. Yu, K. Arakawa: The biosynthesis of 3-amino-5-hydroxybenzoic acid (AHBA), the precursor of mC7N units in ansamycin and mitomycin antibiotics: a review. In: The Journal of antibiotics. Band 64, Nummer 1, Januar 2011, S. 35–44, doi:10.1038/ja.2010.139, PMID 21081954.
  24. Jeremy May, Dan Caspi, Neil Garg u. a.: Synthetic Enchantment with Mitomycinoids. (Memento des Originals vom 24. Juni 2010 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/stoltz.caltech.edu Vom 16. August 2004.
  25. Yoshito Kishi: The Total Synthesis of Mitomycins. In: Journal of Natural Products. 42, 1979, S. 549, doi:10.1021/np50006a001.
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