Dihydrofolatreduktase

Dihydrofolat-Reduktase
	Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	186 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	DHFR
Externe IDs	OMIM: 126060; UniProt: P00374;
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.5.1.3, Oxidoreduktase
Reaktionsart	Reduktion
Substrat	7,8-Dihydrofolat + NADPH + H+
Produkte	5,6,7,8-Tetrahydrofolat + NADP+
Vorkommen
Homologie-Familie	DHFR
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen

Dihydrofolatreduktase (DHFR), auch Dihydrofolsäure-Reduktase, heißen Enzyme, die Folsäure zu Dihydrofolsäure (DHF) und DHF zu Tetrahydrofolsäure (THF) hydrieren. Diese Reaktionen aktivieren das Vitamin Folsäure und sind unentbehrlich für die Nukleotid-Biosynthese in allen Lebewesen. Beim Menschen kommt DHFR in allen Gewebetypen vor. Mutationen am DHFR-Gen können Dihydrofolat-Reduktase-Mangel und dieser eine megaloblastäre Anämie verursachen.[1]

Die DHFR in Protozoen und manchen Pflanzen ist ein Doppelenzym, das zusätzlich die Funktion der Thymidylatsynthase hat; aufgrund dieser strukturellen Eigenheit ist die protozoische DHFR Target bei der Entwicklung von Antibiotika, z. B. gegen den Malariaerreger Plasmodium falciparum oder Kryptosporidien.[2][3][4]

Katalysierte Reaktionen

Die Dihydrofolsäure-Reduktase katalysiert unter NADPH-Verbrauch die Reduktion von 7,8-Dihydrofolat zu Tetrahydrofolat. Das Enzym kann beispielsweise durch Methotrexat kompetitiv inhibiert werden.

7,8-Dihydrofolsäure wird mit NADPH als Elektronendonor zu Tetrahydrofolsäure reduziert (s. Abb.). Außerdem kann Folsäure zu DHF reduziert werden; diese Reaktion läuft jedoch langsamer ab.[5][6]

Weitere Funktionen

Die Anwesenheit von DHFR in Endothelzellen ist ausschlaggebend für die Funktion von Tetrahydrobiopterin in der NO-Synthase.[7]

Regulation und Hemmung

DHFR ist ein ausgiebig untersuchtes Enzym, das als Target für die Chemotherapie und bei anderen Krankheiten gilt. Das Enzym kann durch Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat, Aminopterin oder Trimethoprim kompetitiv gehemmt werden. Die Hemmung bewirkt einen Mangel an Tetrahydrofolsäure, wodurch die Thymin-Synthese (Thymidylat-Synthase benötigt THF) sowie die Purinsynthese (Aufbau des Puringrundkörpers) verhindert wird, woraufhin die Zelle abstirbt.[8]

Siehe auch

Uracil

Weblinks

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Dihydrofolat-Reduktase – Lern- und Lehrmaterialien

reactome.org: Folate is reduced to dihydrofolate (DHF)
reactome.org: DHF is reduced to tetrahydrofolate (THF)
Proteopedia: Dihydrofolate reductase (engl.)

Einzelnachweise

UniProt P00374
Prosite-Eintrag
Ochong E, Bell DJ, Johnson DJ, et al: Plasmodium falciparum strains harboring dihydrofolate reductase with the I164L mutation are absent in Malawi and Zambia even under antifolate drug pressure. In: Antimicrob. Agents Chemother.. 52, Nr. 11, November 2008, S. 3883–3888. doi:10.1128/AAC.00431-08. PMID 18725445.
Bolstad DB, Bolstad ES, Frey KM, Wright DL, Anderson AC: Structure-based approach to the development of potent and selective inhibitors of dihydrofolate reductase from cryptosporidium. In: J. Med. Chem.. 51, Nr. 21, November 2008, S. 6839–52. doi:10.1021/jm8009124. PMID 18834108.
EC 1.5.1.3
Steven W Bailey, June E Ayling: The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 106, Nr. 36, 2009, S. 15424–15429.
Chalupsky K, Cai H: Endothelial dihydrofolate reductase: critical for nitric oxide bioavailability and role in angiotensin II uncoupling of endothelial nitric oxide synthase. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 102, Nr. 25, Juni 2005, S. 9056–61. doi:10.1073/pnas.0409594102. PMID 15941833. PMC 1157015 (freier Volltext).
Abali EE, Skacel NE, Celikkaya H, Hsieh YC: Regulation of human dihydrofolate reductase activity and expression. In: Vitam. Horm.. 79, 2008, S. 267–292. doi:10.1016/S0083-6729(08)00409-3. PMID 18804698.

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[1] UniProt P00374

[2] Prosite-Eintrag

[3] Ochong E, Bell DJ, Johnson DJ, et al: Plasmodium falciparum strains harboring dihydrofolate reductase with the I164L mutation are absent in Malawi and Zambia even under antifolate drug pressure. In: Antimicrob. Agents Chemother.. 52, Nr. 11, November 2008, S. 3883–3888. doi:10.1128/AAC.00431-08. PMID 18725445.

[4] Bolstad DB, Bolstad ES, Frey KM, Wright DL, Anderson AC: Structure-based approach to the development of potent and selective inhibitors of dihydrofolate reductase from cryptosporidium. In: J. Med. Chem.. 51, Nr. 21, November 2008, S. 6839–52. doi:10.1021/jm8009124. PMID 18834108.

[5] EC 1.5.1.3

[6] Steven W Bailey, June E Ayling: The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 106, Nr. 36, 2009, S. 15424–15429.

[7] Chalupsky K, Cai H: Endothelial dihydrofolate reductase: critical for nitric oxide bioavailability and role in angiotensin II uncoupling of endothelial nitric oxide synthase. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 102, Nr. 25, Juni 2005, S. 9056–61. doi:10.1073/pnas.0409594102. PMID 15941833. PMC 1157015 (freier Volltext).

[8] Abali EE, Skacel NE, Celikkaya H, Hsieh YC: Regulation of human dihydrofolate reductase activity and expression. In: Vitam. Horm.. 79, 2008, S. 267–292. doi:10.1016/S0083-6729(08)00409-3. PMID 18804698.