Buflomedil

Buflomedil ist ein Arzneistoff zur unterstützenden Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (paVK). Bei dieser treten beispielsweise beim Gehen Schmerzen in den Beinen auf, da die Arterien durch Ablagerungen in ihrem Lumen eingeengt sind und somit weniger Blut mit Nährstoffen in das Muskelgewebe der Beine gelangt. Der Wirkstoff fördert die Durchblutung in mittelgroßen und kleinen arteriellen Blutgefäßen. Es ist ein unselektiver Antagonist an α-Adrenorezeptoren, wobei die vasodilatorische Wirkung hauptsächlich durch α₁-Blockade zustande kommt.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Buflomedil
Andere Namen	2′,4′,6′-Trimethoxy-4-(1-pyrrolidinyl)butyrophenon (IUPAC)
Summenformel	C17H25NO4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 55837-25-7 35543-24-9 (Buflomedil-Hydrochlorid) EG-Nummer 259-851-3 ECHA-InfoCard 100.054.393 PubChem 2467 ChemSpider 2373 DrugBank DB13510 Wikidata Q417862
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C04AX20
Wirkstoffklasse	Vasodilatoren, Methylxanthin-Derivat
Wirkmechanismus	α-Adrenozeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	307,39 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	192–193 °C (HCl)[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2] Hydrochlorid keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	410 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Anfang 2012 mussten i​n den EU-Mitgliedsstaaten a​lle buflomedilhaltigen Medikamente v​om Markt genommen werden, d​a schwere Nebenwirkungen aufgetreten w​aren und d​er therapeutische Nutzen a​ls nur unzureichend beurteilt wurde.

Pharmakologische Eigenschaften

Die α₁-Adrenorezeptoren befinden s​ich vor a​llem auf d​en mittelgroßen u​nd kleinen Arterien, beispielsweise i​n den Armen u​nd Beinen. Wenn e​in chemischer Stoff a​n diesen Rezeptor bindet (Agonist), löst d​ies eine Kontraktion d​er Arterienmuskulatur a​us und d​er Durchmesser d​er Arterie w​ird kleiner (Vasokonstriktion). Dadurch n​immt der Blutfluss i​n dieser Arterie ab, u​nd damit a​uch die Durchblutung d​es Gewebes, welches d​urch diese Arterie m​it Blut versorgt wird. Buflomedil i​st ein Antagonist d​er α-Adrenorezeptoren, e​s bindet a​n den Rezeptor, o​hne eine Reaktion i​n der Arterie hervorzurufen. Dadurch können Agonisten d​es α₁-Rezeptors, welche normalerweise ständig i​n geringen Mengen i​m Blut vorhanden s​ind nicht m​ehr an d​en Rezeptor binden, d​a die Bindungsstelle bereits v​om Antagonisten Buflomedil besetzt u​nd somit blockiert ist. Die Spannung d​er Arterienmuskulatur (Muskeltonus) s​inkt und d​er Durchmesser d​er Arterie w​ird größer (Vasodilatation), d​a in d​er Summe weniger Rezeptoren m​it α₁-Agonisten besetzt sind. Durch d​ie Vergrößerung d​es Lumens d​er Arterie steigt d​er Blutfluss u​nd die Durchblutung, w​as man s​ich bei d​er peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (paVK) zunutze macht.

Nebenwirkungen

Da Buflomedil nicht nur α₁-, sondern in gewissem Maße auch α₂-Rezeptoren blockiert und diese beiden Rezeptoren auf vielen anderen Zellen (z. B. Nervenzellen) vorkommen, muss die gefahrlose Dosierung sehr genau festgelegt werden. Versehentliche Überdosierungen oder bewusste Grenzverletzungen der Konzentrationsgabe des Medikaments können zu ausgeprägten Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang führen. Buflomedil hat eine geringe therapeutische Breite, d. h. Dosisbereich, in dem ein akzeptables Verhältnis zwischen gewünschten und erwünschten Wirkungen herrscht.

Nebenwirkungen des zentralen und peripheren Nervensystems

Die Besetzung von α₂-Rezeptoren führt im Zentralnervensystem (ZNS) allgemein zur Hemmung der Aktivität von Nervenzellen, und somit allgemein zur Dämpfung der Erregung und Erregbarkeit des ZNS. Werden diese α₂-Rezeptoren blockiert fällt diese Hemmung weg und es kommt zu Nebenwirkungen, die sich durch die allgemeine Enthemmung im ZNS erklären lassen. Dies sind hauptsächlich fokale Anfälle und generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle („Grand-Mal“) mit Bewusstlosigkeit, die bis zu einem lebensbedrohlichen Ereignis, dem Status epilepticus übergehen können, welcher zum Tod führen kann.

Auch an Nervenzellen in der Peripherie außerhalb des zentralen Nervensystems befinden sich diese hemmenden α₂-Rezeptoren. Nebenwirkungen die sich hier durch die Blockade von α₂-Rezeptoren herleiten lassen sind z. B. Zeichen einer allgemeinen Übererregung von Nervenzellen, welche die Kontraktion der Muskulatur koordinieren (motorische Neuronen). Hier kann es als Nebenwirkung zu Muskelkrämpfen (Myoklonien) kommen. Muskelkrämpfe können aber auch das Ergebnis einer Enthemmung im zentralen Nervensystem sein durch Enthemmung von Neuronen, welche für die Motorik zuständig sind.

Nebenwirkungen des Kardiovaskuläres Systems (Herz-Kreislauf)

Durch die Blockade von α₁-Rezeptoren auf den Blutgefäßen kommt es allgemein zur Gefäßerweiterung (Vasodilatation), infolgedessen der Blutdruck stark abnimmt (Hypotonie). Dadurch bedingt kann es zu einer Orthostase ("Kreislauf-Kollaps") mit kurzzeitiger Bewusstlosigkeit kommen. Auch kommt in der Summe weniger Blutvolumen zurück zum Herzen (Vorlast sinkt) und das Herz kann somit auch weniger Volumen pro Herzschlag in den Kreislauf pumpen. Da somit auch die Blutgefäße das Herz selber mit weniger Blut versorgen (Minderdurchblutung, Ischämie), können Schädigungen des Herzmuskelgewebes bis hin zu (vorwiegend ventrikulären) Herzrhythmusstörungen resultieren, welche im Extremfall zum Tode führen können.

Marktrücknahme

Buflomedil war in Deutschland ab 1982 unter dem Handelsnamen Bufedil als verschreibungspflichtiges Arzneimittel im Handel. Wegen starker Nebenwirkungen bedingt durch eine geringe therapeutische Breite geriet der Einsatz von Buflomedil in die Diskussion. In Frankreich wurden buflomedilhaltige orale Präparate 2006 (hingegen nicht die Infusion) vom Markt zurückgezogen.[3] Im Mai 2011 empfahl die europäische Arzneimittelagentur (EMA), die Zulassung zunächst für orale buflomedilhaltige Medikamente in allen Mitgliedsstaaten auszusetzen, bis das Nutzen-Risiko-Verhältnis abschließend geklärt sei,[4] etliche deutsche Pharmaunternehmen nahmen Buflomedil daraufhin bereits freiwillig vom Markt. Im November 2011 erweiterte die EMA die Empfehlung auch auf parenterale Darreichungsformen. Der begrenzte Nutzen von Buflomedil wiege das Risiko schwerer kardialer und neurologischer Nebenwirkungen nicht auf.[5] Im Februar 2012 erging der entsprechende Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission an alle Mitgliedsstaaten.[6]

Literatur

• Wolfgang Forth, Dietrich Henschler und Walter Rummel: Allgemeine Pharmakologie & Toxikologie.; Urban & Fischer Verlag; 8. Auflage 2001 S. 191 "Kapitel 4 - Pharmakologie noradrenerger und adrenerger Systeme: 4.5 α-Adrenozeptor-Antagonisten"; ISBN 3-437-42520-X
• Andreas Ruß (Hrsg.) und Stefan Endres (Hrsg.): Arzneimittel Pocket plus 2008, Börm Bruckmeier, 4. Auflage 2007 S. 68, S. 87; ISBN 3-89862-287-8
• ifap-Datenbank Buflomedil
• M. Boeckh, T.Böckers: "GK2 Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie"; Thieme Verlag; 15. Auflage 2002 S. 179 "Kapitel 3 - Eingriffe in das sympathische Nervensystem" ISBN 3-13-112535-7.

Einzelnachweise

1. Datenblatt BUFLOMEDIL HYDROCHLORIDE CRS (PDF) beim EDQM, abgerufen am 11. August 2008.
2. Datenblatt Buflomedil hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 14. Mai 2017 (PDF).
3. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM): Pharmacovigilance et la sécurité d’emploi du buflomédil. Veröffentlichung vom 30. November 2006.
4. European Medicines Agency (EMEA): European Medicines Agency recommends suspension of oral buflomedil-containing medicines Veröffentlichung vom 20. Mai 2011.
5. Pressemitteilung der EMA vom 17. November 2011, abrufbar als pdf zuletzt abgerufen am 19. November 2011.
6. Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission vom 13. Februar 2012, abrufbar als pdf, abgerufen am 22. Juli 2018.