Bifunktionelles Purinsyntheseprotein

Das bifunktionelle Purinsyntheseprotein (ATIC, PURH) i​st das Enzym, d​as die letzten beiden Schritte i​n der de-novo-Biosynthese d​es Inosinmonophosphat (IMP), d​ie Formylierung u​nd anschließende Dehydratisierung v​on AICAR katalysiert. Die einzelnen Enzymfunktionen heißen AICAR-Formyltransferase u​nd IMP-Cyclohydrolase. PURH k​ommt in a​llen Lebewesen vor, u​nd die Bifunktionalität i​st überall konserviert. Mutationen i​m ATIC-Gen d​es Menschen können PURH-Mangel u​nd dieser AICA-Ribosurie, e​ine seltene Erbkrankheit verursachen.[2]

Bifunktionelles Purinsyntheseprotein
Oberflächen-/Bändermodell des PURH-Dimers nach PDB 1PKX. Die AICAR-Formyltransferase-Domäne ist gelb und die IMP-Cyclohydrolase blau gerendert.

Vorhandene Strukturdaten: 1P4R, 1PKX, 1PL0

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 592 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer
Bezeichner
Gen-Name ATIC
Externe IDs
Enzymklassifikationen
EC, Kategorie 2.1.2.3, Transferase
Reaktionsart Übertragung eines Formylrests
Substrat 10-Formyl-THF + AICAR
Produkte THF + FAICAR
EC, Kategorie 3.5.4.10, Hydrolase
Reaktionsart Cyclisierende Dehydratisierung
Substrat FAICAR
Produkte IMP + H2O
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Lebewesen[1]
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 471 108147
Ensembl ENSG00000138363 ENSMUSG00000026192
UniProt P31939 Q9CWJ9
Refseq (mRNA) NM_004044 NM_026195
Refseq (Protein) NP_004035 NP_080471
Genlocus Chr 2: 215.31 – 215.35 Mb Chr 1: 71.56 – 71.58 Mb
PubMed-Suche 471 108147

PURH-Aktivität w​ird durch Phosphorylierung erhöht; i​n mehreren Tumor-Zelllinien l​iegt PURH phosphoryliert vor.[3]

Katalysierte Reaktionen

+ 10-Formyl-THF ⇒ + THF

AICAR w​ird zu FAICAR formyliert.

⇔ + H2O

FAICAR cyclisiert u​nter Wasserabspaltung z​u IMP.

Die AICAR-Formyltransferase-Domäne (Aminosäuren 199-592) u​nd die IMP-Cyclohydrolase-Domäne (1-199) s​ind 50 Å voneinander entfernt u​nd behalten i​hre Aktivität b​ei getrennter Expression.[4][5]

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Einzelnachweise
  1. Orthologe bei OMA
  2. UniProt P31939
  3. Boccalatte FE, Voena C, Riganti C, et al.: The enzymatic activity of 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase is enhanced by NPM-ALK: new insights in ALK-mediated pathogenesis and the treatment of ALCL. In: Blood. 113, Nr. 12, März 2009, S. 2776–90. doi:10.1182/blood-2008-06-161018. PMID 18845790. PMC 2661863 (freier Volltext).
  4. Cheong CG, Wolan DW, Greasley SE, Horton PA, Beardsley GP, Wilson IA: Crystal structures of human bifunctional enzyme aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase/IMP cyclohydrolase in complex with potent sulfonyl-containing antifolates. In: J. Biol. Chem.. 279, Nr. 17, April 2004, S. 18034–45. doi:10.1074/jbc.M313691200. PMID 14966129.
  5. Rayl EA, Moroson BA, Beardsley GP: The human purH gene product, 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase. Cloning, sequencing, expression, purification, kinetic analysis, and domain mapping. In: J. Biol. Chem.. 271, Nr. 4, Januar 1996, S. 2225–33. doi:10.1074/jbc.271.4.2225. PMID 8567683.
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