Phospholipid-Hydroxyperoxid-Glutathion-Peroxidase

Phospholipid-Hydroxyperoxid-Glutathion-Peroxidase
	Vorhandene Strukturdaten: 2gs3, 2obi
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	<198 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Monomer
Kofaktor	Selen
Isoformen	Cyt., mit., nucl.
Bezeichner
Gen-Name	GPX4
Externe IDs	OMIM: 138322; UniProt: P36969;
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.11.1.12, Oxidoreduktase
Substrat	Glutathion + Lipidhydroperoxid
Produkte	Glutathiondisulfid + Lipid + H2O
Vorkommen
Homologie-Familie	Glutathionperoxidase
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen
	Orthologe

Die Phospholipid-Hydroxyperoxid-Glutathion-Peroxidase (PHGPx) (Gen: GPX4) ist eine von bislang vier bekannten Glutathionperoxidasen, die im Rahmen des antioxidativen Schutzsystems jene komplexen Hydroperoxide abbaut, die durch die Wirkung freier Radikale entstehen können. PHGPx wird in allen Chordatieren produziert und kommt beim Menschen in mehreren Gewebetypen vor, besonders aber in den Hoden. Drei Isoformen, die im Zytosol, in den Mitochondrien und im Zellkern lokalisiert sind, sind bekannt. Embryonen ohne PHGPx sterben ab und Mutationen in GPX4 können Unfruchtbarkeit beim Mann verursachen.[1][2][3]

In Mäusen sind die Gewebetypen der höchsten Expression von PHGPx der Reihe nach Hoden, Herz, Gehirn, Dünndarm, Magen, Leber, Zwölffingerdarm, Nebenhoden. Beim Menschen ist dies noch nicht so genau bekannt.[4]

Funktion

PHGPx katalysiert die Oxidation von Glutathion durch Lipidhydroperoxide. Dieser Reaktionsschritt macht das reaktionsfreudige (und damit gefährliche) Peroxid unschädlich, verkleinert aber den reduktiven Pool, der durch die Glutathionreduktase wieder aufgefüllt werden muss. PHGPx ist unentbehrlich für die Entwicklung von Neuronen im Embryo, aber auch nach Schädel-Hirn-Trauma. Mäuse, die nur die Hälfte PHGPx produzieren (heterozygot knockout), waren empfindlicher gegen oxidativen Stress, lebten aber länger.[5][2][6]

PHGPx hat zusätzlich zu ihrer Enzymfunktion Aufgaben als Strukturprotein in Spermien.[7]

Die Expression von PHGPx wird hochreguliert durch C/EBPε, induziert durch TNFα. PHGPx wirkt selbst hemmend auf NF-κB-Aktivierung und an mehreren Punkten der Prostaglandinsynthese.[8][3]

Geschichte

Das Enzym wurde 1982 von Fulvio Ursini und Mathilde Maiorino von der Universität Padua entdeckt. Genetische Untersuchungen durch Regina Brigelius-Flohé in Potsdam (DIfE) lieferten 1993 den Beweis, dass es sich um ein eigenständiges Enzym handelt.

Einzelnachweise

UniProt P36969
Savaskan NE, Ufer C, Kühn H, Borchert A: Molecular biology of glutathione peroxidase 4: from genomic structure to developmental expression and neural function. In: Biol. Chem.. 388, Nr. 10, Oktober 2007, S. 1007–17. doi:10.1515/BC.2007.126. PMID 17937614.
Brigelius-Flohé R: Glutathione peroxidases and redox-regulated transcription factors. In: Biol. Chem.. 387, Nr. 10–11, 2006, S. 1329–35. doi:10.1515/BC.2006.166. PMID 17081103.
Baek IJ, Seo DS, Yon JM, et al: Tissue expression and cellular localization of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx) mRNA in male mice. In: J. Mol. Histol.. 38, Nr. 3, Juni 2007, S. 237–44. doi:10.1007/s10735-007-9092-7. PMID 17503194.
Conrad M, Schneider M, Seiler A, Bornkamm GW: Physiological role of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase in mammals. In: Biol. Chem.. 388, Nr. 10, Oktober 2007, S. 1019–25. doi:10.1515/BC.2007.130. PMID 17937615.
Ran Q, Liang H, Ikeno Y, et al: Reduction in glutathione peroxidase 4 increases life span through increased sensitivity to apoptosis. In: J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.. 62, Nr. 9, September 2007, S. 932–42. PMID 17895430.
Suzuki-Toyota F, Ito C, Toyama Y, et al: Factors maintaining normal sperm tail structure during epididymal maturation studied in Gopc-/- mice. In: Biol. Reprod.. 77, Nr. 1, Juli 2007, S. 71–82. doi:10.1095/biolreprod.106.058735. PMID 17360959.
Hattori H, Imai H, Kirai N, et al: Identification of a responsible promoter region and a key transcription factor, CCAAT/enhancer-binding protein epsilon, for up-regulation of PHGPx in HL60 cells stimulated with TNF alpha. In: Biochem. J.. 408, Nr. 2, Dezember 2007, S. 277–86. doi:10.1042/BJ20070245. PMID 17688422. PMC 2267347 (freier Volltext).

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[1] UniProt P36969

[r1-2] Savaskan NE, Ufer C, Kühn H, Borchert A: Molecular biology of glutathione peroxidase 4: from genomic structure to developmental expression and neural function. In: Biol. Chem.. 388, Nr. 10, Oktober 2007, S. 1007–17. doi:10.1515/BC.2007.126. PMID 17937614.

[r2-3] Brigelius-Flohé R: Glutathione peroxidases and redox-regulated transcription factors. In: Biol. Chem.. 387, Nr. 10–11, 2006, S. 1329–35. doi:10.1515/BC.2006.166. PMID 17081103.

[4] Baek IJ, Seo DS, Yon JM, et al: Tissue expression and cellular localization of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx) mRNA in male mice. In: J. Mol. Histol.. 38, Nr. 3, Juni 2007, S. 237–44. doi:10.1007/s10735-007-9092-7. PMID 17503194.

[5] Conrad M, Schneider M, Seiler A, Bornkamm GW: Physiological role of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase in mammals. In: Biol. Chem.. 388, Nr. 10, Oktober 2007, S. 1019–25. doi:10.1515/BC.2007.130. PMID 17937615.

[6] Ran Q, Liang H, Ikeno Y, et al: Reduction in glutathione peroxidase 4 increases life span through increased sensitivity to apoptosis. In: J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.. 62, Nr. 9, September 2007, S. 932–42. PMID 17895430.

[7] Suzuki-Toyota F, Ito C, Toyama Y, et al: Factors maintaining normal sperm tail structure during epididymal maturation studied in Gopc-/- mice. In: Biol. Reprod.. 77, Nr. 1, Juli 2007, S. 71–82. doi:10.1095/biolreprod.106.058735. PMID 17360959.

[8] Hattori H, Imai H, Kirai N, et al: Identification of a responsible promoter region and a key transcription factor, CCAAT/enhancer-binding protein epsilon, for up-regulation of PHGPx in HL60 cells stimulated with TNF alpha. In: Biochem. J.. 408, Nr. 2, Dezember 2007, S. 277–86. doi:10.1042/BJ20070245. PMID 17688422. PMC 2267347 (freier Volltext).