Orexine

Orexine
	Vorhandene Strukturdaten: 1CQ0, 1R02, 1WSO
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	33/28 Aminosäuren (A/B)
Präkursor	(95 aa)
Bezeichner
Gen-Name	HCRT
Externe IDs	OMIM: 602358; UniProt: O43612;
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Säugetiere[1]

Orexin A und B (auch Hypocretin-1/-2) sind Neuropeptid-Hormone in Säugetieren, die im Hypothalamus gebildet werden und Einfluss auf das Essverhalten und den Schlafrhythmus haben. Weitere Wirkungen werden im autonomen Nervensystem, im Flüssigkeitshaushalt und Energiestoffwechsel vermutet. Sie entstehen durch enzymatische Spaltung aus einem Vorläufer- oder Präkursor-Protein, dem Pre-Pro-Orexin. Mutationen im HCRT-Gen können Narkolepsie zur Folge haben.[2]

Funktion

Neuere Forschungen zeigen, dass Orexin einen starken Einfluss auf das Schlaf-Wach-Verhalten hat. So ist das Krankheitsbild Narkolepsie mit Mutationen in dem Gen des Orexin-Rezeptors-2 bei experimentellen Tierversuchen mit Hunden verbunden. Beim Menschen nimmt man einen Zelluntergang der hypothalamischen Zellgruppen (Nucleus tuberomamillaris, TMN) an.

Im lateralen Hypothalamus und in der Zona incerta befinden sich Nervenzellengruppierungen, die Orexin und auch das Melanin-konzentrierende Hormon (MCH) produzieren. Die Bildung der RNA für beide Hormone wird durch einen Transkriptionsfaktor, das Forkhead-Box-Protein A2 (Foxa2), aktiviert.[3]

Außerdem konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Ausschüttung von Orexin durch Leptin, das Satt-Hormon der Fettzellen, gehemmt wird. Immer deutlicher wird die stoffwechselfördernde (Anabole) Funktion von Orexin, nämlich Erhöhung der Körpertemperatur, Gewichtsverlust, erhöhte Aufmerksamkeit und Wachheit etc.

Pharmakologie

Eine relativ neue Gruppe von Medikamenten gegen Schlafstörungen, meist als duale Orexin-Rezeptor-Antagonisten (DORA) bezeichnet, entfaltet ihre Wirkung über eine Hemmung der Orexinwirkung im Gehirn. Zu diesen Medikamenten gehören Suvorexant, das 2014 erstmals in den USA zugelassen wurde, sowie Lemborexant und das im Januar 2022 in den Vereinigten Staaten zugelassene Daridorexant. Eine Zulassung für Europa steht noch aus, wurde aber in Februar 2022 für Daridorexant von der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA empfohlen.[4]

Ein Team um Andrew Lawrence vom Howard Florey Institute in Melbourne hat einen Wirkstoff (SB-334867) gefunden, der den Effekt von Orexinen im Gehirn blockiert, welche auch ursächlich für Euphorie nach Alkoholgenuss zuständig sein sollen. Die Forschungsergebnisse zeigten, dass Alkoholabhängigkeit und Essstörungen auf den gleichen Mechanismen beruhen, so Studienleiter Andrew Lawrence.[5]

Die Orexine entfalten ihre Wirkung an den Zielzellen durch Bindung an zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, OX₁R und OX₂R. Dabei bindet Orexin A etwa gleich an die beiden Rezeptoren, wohingegen Orexin B vor allem an OX₂R bindet.[6]

Namen und Historisches

Der Name Orexin (von griech. ὄρεξις „Verlangen, Appetit“) stammt von dem Wissenschaftler Masashi Yanagisawa, der herausfand, dass eine Injektion von Orexin in den Hypothalamus appetitsteigernd wirkt. Die Arbeitsgruppe um Luis DeLecea und Tom Kilduff fand heraus, dass Orexin in bestimmten Kerngebieten (Neuronengruppen) im Hypothalamus hergestellt wird und Ähnlichkeiten mit anderen Hormonen, den Incretinen, besitzt (daher der Name Hypocretin: Hypothalamisches Incretin).

Weblinks

Wiktionary: Orexin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Fettleibigkeit beginnt im Gehirn – Forscher entdecken bei zu Trägheit neigenden Ratten weniger Rezeptoren für Botenstoff Orexin
Warum Krankheiten schlapp machen – Forscher haben die Ursache der Antriebslosigkeit als Begleiterscheinung von Erkrankungen aufgedeckt

Einzelnachweise

Homologe bei OMA
UniProt O43612
M. Hungs, M. E. Mignot: Hypocretin / orexin, sleep and narcolepsy. In: BioEssays. Band 23, Nr. 5, 2001, S. 397–408.
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 21-24 February 2022. In: www.ema.europa.eu. European Medicines Agency, 25. Februar 2022, abgerufen am 2. März 2022 (englisch).
A. J. Lawrence, M. S. Cowen, H. J. Yang, F. Chen, B. Oldfield: The orexin system regulates alcohol-seeking in rats. In: British journal of pharmacology. Band 148, Nummer 6, Juli 2006, S. 752–759, doi:10.1038/sj.bjp.0706789. PMID 16751790, PMC 1617074 (freier Volltext).
C. J. Langmead, J. C. Jerman, S. J. Brough, C. Scott, R. A. Porter, H. J. Herdon: Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor. In: British Journal of Pharmacology. Band 141, Nr. 2, Januar 2004, S. 340–346, doi:10.1038/sj.bjp.0705610, PMID 14691055, PMC 1574197 (freier Volltext).

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[1] Homologe bei OMA

[2] UniProt O43612

[3] M. Hungs, M. E. Mignot: Hypocretin / orexin, sleep and narcolepsy. In: BioEssays. Band 23, Nr. 5, 2001, S. 397–408.

[4] Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 21-24 February 2022. In: www.ema.europa.eu. European Medicines Agency, 25. Februar 2022, abgerufen am 2. März 2022 (englisch).

[5] A. J. Lawrence, M. S. Cowen, H. J. Yang, F. Chen, B. Oldfield: The orexin system regulates alcohol-seeking in rats. In: British journal of pharmacology. Band 148, Nummer 6, Juli 2006, S. 752–759, doi:10.1038/sj.bjp.0706789. PMID 16751790, PMC 1617074 (freier Volltext).

[6] C. J. Langmead, J. C. Jerman, S. J. Brough, C. Scott, R. A. Porter, H. J. Herdon: Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor. In: British Journal of Pharmacology. Band 141, Nr. 2, Januar 2004, S. 340–346, doi:10.1038/sj.bjp.0705610, PMID 14691055, PMC 1574197 (freier Volltext).