Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Klassifikation nach ICD-10
D69.5	Sekundäre Thrombozytopenie
	ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine Erkrankung, bei der durch die Verabreichung von Heparin, einem Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung, die Anzahl der Thrombozyten (Blutplättchen) abfällt. Es werden zwei Typen der HIT unterschieden.

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ I

Die HIT Typ 1 (HIT1) manifestiert sich in den ersten Tagen der Heparinbehandlung. Sie stellt sich in einem mäßigen Abfall der Blutplättchenzahl dar, der sich nach wenigen Tagen wieder spontan zurückbildet. Zu Grunde liegt diesem Phänomen eine direkte Aktivierung der Thrombozyten durch das Medikament. Eine Therapie ist nicht notwendig.[1][2] In der Regel fallen die Thrombozyten nicht unter 80.000/μl.[3]

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II

Die HIT Typ II (HIT2) beruht auf einer Antikörperbildung gegen Heparin/Protein-Komplexe. Aufgrund seiner negativen Ladung bindet der Wirkstoff an zahlreiche Proteine. Als wichtigster krankheitsauslösender Faktor wird der Komplex aus Heparin und Platelet factor 4 (CXCL4) angesehen; CXCL4 ist ein stark positiv geladenes Protein, das aus den Thrombozyten freigesetzt wird. Gegen den Heparin/Protein-Komplex entwickeln einige Patienten Antikörper. Nach der Bindung an den Komplex binden diese Antikörper mit ihrem kristallisierbaren Fragment Fc an einen Rezeptor auf den Thrombozyten. Dadurch verklumpen die Thrombozyten untereinander und werden aktiviert. Hieraus entwickeln sich Thrombosen im venösen und arteriellen Blutsystem. Extrem selten kann auch eine Inaktivierung der Blutgerinnung auftreten, die eine Blutungsneigung zur Folge hat. Erste Antikörper sind sechs bis zwanzig Tage nach dem Beginn der Heparingabe messbar.[4][2][5]

Das Auftreten einer HIT Typ II hängt von der Dauer der Heparinbehandlung ab, unter fünf Tagen tritt sie seltener auf. Ebenso fördert eine hohe Dosis das Risiko dieser Komplikation. Des Weiteren stellt die Molekülgröße des Wirkstoffs einen Faktor dar. Bei größerer Kettenlänge kann pro Molekül Heparin mehr Plättchenfaktor gebunden werden, was wiederum die Immunogenität des Komplexes steigert. So hat längerkettiges, unfraktioniertes Heparin ein bis zu dreißigfach erhöhtes Risiko[6] für eine HIT Typ 2 als niedermolekulares Heparin. Auch die Herkunft des Heparins kann auf die Entstehung einer HIT Einfluss nehmen. So tritt die Antikörperbildung bei der Gewinnung des Heparins aus Schweinen häufiger auf, als bei Wirkstoff aus Rindern. Ebenso weisen Studien auf ein erhöhtes Risiko bei Patienten weiblichen Geschlechts hin. Bei der Therapie mit nichtfraktioniertem Heparin liegt das Auftreten für eine HIT Typ 2 zwischen 0,5 und 5 % ab einer Verabreichungsdauer von fünf Tagen.[4][7][8]

Diagnose

Beim Erstkontakt mit Heparin kommt es nach der Latenzzeit im Verlauf von einem bis zwei Tagen zu einem raschen Abfall der Thrombozytenzahlen auf weniger als die Hälfte des Ausgangswertes. Hatte der Patient bereits vormals Kontakt mit Heparin und Antikörper gebildet, kann dies ohne Latenzzeit und mit noch schnellerem Verlauf vor sich gehen.

Nicht alle Patienten mit einer Verminderung der Thrombozyten haben eine HIT2. Die Schwere und der Zeitverlauf der Thrombozytopenie, das Auftreten von Thrombosen und das Vorliegen anderer Zustände, die die Thrombozytopenie erklären können, bestimmen die Wahrscheinlichkeit dafür, dass es sich tatsächlich um eine HIT2 handelt. Diese kann mit dem 4T-Score abgeschätzt werden.[9]

4T-Score

	2 Punkte	1 Punkt	0 Punkte
Thrombozytopenie	Abfall der Thrombozytenzahl um >50% UND der niedrigste Wert ist 20 – 100/nl	Abfall um 30 – 50 % ODER der niedrigste Wert ist 10 – 20/nl	Abfall um <30 % ODER der niedrigste Wert ist <10/nl
Timing (Zeitverlauf)	Abfall zwischen Tag 5 und 10 nach Beginn der Therapie oder an Tag 0-1 nach Vor-Exposition in den letzten 30 Tagen	Abfall nach Tag 10 oder an Tag 0-1 nach Vor-Exposition in den letzten 30 bis 100 Tagen	Abfall vor Tag 5 ohne vorherige Exposition
Thrombose	Neue Thrombose, Hautnekrose oder systemische Reaktion auf Heparingabe	Zunehmende oder wiederkehrende Thrombose, Thromboseverdacht oder Hautrötung an Injektionsstelle	Keine Symptome
Alternative Ursache der Thrombozytopenie	keine	möglich	eindeutig vorhanden

Dieser Score ergibt bis zu 8 Punkte. Bei einem Wert bis zu 3 Punkten ist eine HIT2 unwahrscheinlich, 4 bis 5 Punkte gelten als mittlere Wahrscheinlichkeit, ab 6 Punkten ist sie sehr wahrscheinlich. Eine niedrige Wahrscheinlichkeit nach diesem Score hat einen negativen prädiktiven Wert von 0,998, der positive prädiktive Wert eines mittleren bzw. hohen Scores liegt bei 0,14 bzw. 0,64 und rechtfertigt eine weitere Abklärung und eine vorsorgliche Umstellung der Therapie.[10][11]

Antikörpernachweis

Die Sicherung der Diagnose mit Labortests ist prinzipiell nicht möglich, es gibt jedoch u. a. einen ELISA-Test, mit dem die Antikörper in ca. 90–95 % der Fälle nachgewiesen werden können. Allerdings werden auch je nach Test in 5–50 % der Fälle Antikörper nachgewiesen, ohne dass je eine HIT aufträte. Eine neue Methode ist der Lateral Flow Immunoassay mit dem ähnlich wie mit ELISA Antikörper gefunden werden, bei anscheinend weniger falsch-positiven Resultaten.[12] Als Referenzmethode gilt der Serotoninfreisetzungstest. Dabei werden Spenderblutplättchen mit radioaktiv markiertem C14-Serotonin inkubiert, das sie aufnehmen. Danach wird das Gemisch mit Patientenserum und Heparin vermengt. Die über die Radioaktivität gemessene Serotoninfreisetzung dient als Indikator für die Anwesenheit von HIT-Antikörpern. In Deutschland hat sich daneben der Heparininduzierte Plättchenaktivierungsassay (HIPA) eingebürgert. Bei diesem Test werden ebenso Spenderplättchen mit Patientenserum und Heparin inkubiert. Als Maß der Plättchenaktivierung gilt die Trübung des Probengemisches im Vergleich zu einer Referenzprobe. In manchen Fällen zeigt sich bei der Injektion des Heparins unter der Haut eine blutende Hautnekrose an der Einstichstelle. Vergleichsweise gut gesichert ist die HIT, wenn 12–48 Stunden nach Absetzen des Heparins und Beginn mit einem alternativen Gerinnungshemmer die Thrombozytenzahlen wieder deutlich ansteigen.[4][13][14][15]

Therapie

Heparin sollte bereits beim ersten Verdacht auf HIT Typ II sofort abgesetzt werden, um die potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen (venöse und arterielle Thrombosen können zu Lungenembolie und Infarkten führen) zu vermeiden. Um die Behandlung der Grundkrankheit weiter zu gewährleisten, aber im Wesentlichen um die mit einer HIT einhergehenden fatalen Durchblutungsstörungen zu verhindern, muss ebenfalls sofort auf einen anderen Gerinnungshemmer umgestellt werden. Das hepatisch eliminierte Argatroban stellt hierbei das Mittel der Wahl dar und hat neben der naturgemäß erhöhten Blutungsneigung keine relevanten Nebenwirkungen. Alternative ist das Heparinoid Danaparoid, das eine ähnliche Struktur wie Heparin besitzt. Deshalb müsste bei letzterem vor seiner Anwendung erst geklärt werden, ob die für die HIT verantwortlichen Antikörper auch mit Danaparoid kreuzreagieren (<10 %).[16] Ebenso muss die Danaparoidbehandlung über die Bestimmung eines Gerinnungsfaktors, den das Medikament hemmt, kontrolliert werden. Der Vorteil des Danaparoid besteht jedoch darin, dass es subcutan (unter die Haut) gespritzt werden kann, während Argatroban und Lepirudin kontinuierlich intravenös (über eine Verweilkanüle) gegeben werden müssen. Die Behandlung mit Argatroban und Hirudin, welche direkt das für die Gerinnung notwendige Thrombin hemmen, kann weniger aufwändig über den routinemäßigen aPTT-Wert überwacht werden. Orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon, Warfarin und Acenocoumarol, die Vitamin K als für die Blutgerinnung benötigtes Vitamin hemmen, sind bei einer HIT Typ II in den ersten zwei Wochen nicht anwendbar, da als Nebenwirkung nekrotische Störungen auftreten können. Im Anschluss ist eine orale Antikoagulation jedoch möglich und meist auch sinnvoll. Die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure hat im Stadium der Thromboseentstehung keine entscheidende Wirksamkeit gezeigt.[13] Der selektive Faktor-Xa-Hemmer Fondaparinux, ein Pentasaccharid, sollte aufgrund der fehlenden Zulassung in Akutsituationen nicht eingesetzt werden. Zwar wurden in der Vergangenheit vereinzelte HIT-II-Fälle bei Fondaparinux-Patienten publiziert, doch ist es aufgrund der ausbleibenden Kreuzreaktivität zwischen Fondaparinux und HIT-II-Seren auszuschließen, dass Fondaparinux selbst eine HIT-II auslösen kann.[17] Ein Einsatz von Fondaparinux bei anamnestischen HIT-II-Patienten (mindestens drei Monate nach Befund) ist daher das Antithrombotikum der 1. Wahl.

Varianten

Neben der klassischen HIT, die in der Gegenwart von Heparin auftritt, gibt es einige seltenere Varianten, die zusammenfassend als autoimmune HIT (aHIT) bezeichnet werden. Dazu gehören HITs, die noch einige Tage nach der letzten Gabe von Heparin neu auftreten (verzögerte HIT), HITs, die fortbestehen, obwohl Heparin abgesetzt wurde (refraktäre HIT), sowie HITs, die in keinerlei Zusammenhang mit Heparin stehen (spontante HIT). Letztgenannte kann sich im Zusammenhang mit Infektionen entwickeln. Die Impfstoff-induzierte Thrombozytopenie (VITT) nach Covid-19-Impfung scheint in ihrer Entstehung der autoimmunen HIT sehr ähnlich zu sein, bzw. kann als Variante der aHIT betrachtet werden.[18]

Prognose

Die Letalität bei einer HIT Typ II in Verbindung mit dem Auftreten von thrombotischen Komplikationen beträgt rund 30 %.[2]

Literatur

A. Greinacher u. a.: Heparininduzierte Thrombozytopenie. In: Dtsch Arztebl. Band 100, Heft 34–35, 2003, S. A 2220–2229.
Jörg Braun, Klaus Dalhoff: Klinikleitfaden Intensivmedizin. 5. Auflage. Urban und Fischer, München/Jena 2002, ISBN 3-437-41202-7.
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, „UAW-News – International“: Heparininduzierte Thrombozytopenie unter Fondaparinux. In: Dtsch Arztebl. Band 105, Nr. 30, 2008, S. A-1626 / B-1402 / C-1370.

Quellenangaben

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Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 13 f.
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[1] Wolfgang Gerok: Die innere Medizin: Referenzwerk für den Facharzt. Mit 712 Tabellen. 11., völlig neu bearb. und erw. Auflage. Schattauer, Stuttgart/New York 2007, ISBN 978-3-7945-2222-4, S. 295.

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[3] Souza-Offtermatt, Staubach, Sterk, Udolph: Intensivkurs Chirurgie. 1. Auflage. Elsevier, Urban und Fischer, München 2004, ISBN 3-437-43490-X, S. 103.

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[5] Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 13 f.

[6] Gerd Herold: Innere Medizin. Köln, 2011, S. 804.

[7] Theodore E. Warkentin, Jo-Ann I. Sheppard, Christopher S. Sigouin, Thomas Kohlmann, Petra Eichler, Andreas Greinacher: Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. In: Blood. Band 108, Nr. 9, 2006, ISSN 0006-4971, S. 2937–2941, doi:10.1182/blood-2005-11-012450, PMID 16857993 (nih.gov – Bericht über eine Studie zum Risiko für Frauen).

[8] Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 27.

[Lo2006-9] G. K. Lo, D. Juhl, T. E. Warkentin, C. S. Sigouin, P. Eichler, A. Greinacher: Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. In: Journal of Thrombosis and Haemostasis. Band 4, Nr. 4, April 2006, ISSN 1538-7836, S. 759–765, doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01787.x (wiley.com).

[Cuker2012-10] Adam Cuker, Phyllis A. Gimotty, Mark A. Crowther, Theodore E. Warkentin: Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. In: Blood. Band 120, Nr. 20, September 2012, ISSN 0006-4971, S. 4160–4167, doi:10.1182/blood-2012-07-443051, PMID 22990018, PMC 3501714 (freier Volltext) – (ashpublications.org).

[11] Adam Cuker et al.: American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. In: Blood Advances. Band 2, Nr. 22, 2018, ISSN 2473-9529, S. 3360–3392, doi:10.1182/bloodadvances.2018024489, PMID 30482768 (ashpublications.org).

[12] Ulrich J. Sachs, Jakob von Hesberg, Sentot Santoso, Gregor Bein, Tamam Bakchoul: Evaluation of a new nanoparticle-based lateral-flow immunoassay for the exclusion of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). In: Thrombosis and Haemostasis. Band 106, Nr. 12, 6. Oktober 2011, ISSN 0340-6245, S. 1197–1202, doi:10.1160/TH11-06-0390 (thieme-connect.de).

[Greten384-13] Heiner Greten, Konrad Andrassy: Innere Medizin: verstehen – lernen – anwenden. 360 Tabellen/Übersichten. 12., komplett überarb. Auflage. Thieme, Stuttgart/New York 2005, ISBN 3-13-552212-1, S. 384.

[14] Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 32 ff.

[15] L. L. Gottschling, C. Alaniz: Thrombosis resulting from heparin therapy. In: Pharmacotherapy. Band 16, Nr. 3, Mai 1996, ISSN 0277-0008, S. 469–472, PMID 8726609 (nih.gov).

[16] AWMF online: Leitlinie zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie, Leitlinienregisternr: 003/001, pdf auf der Website der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, aufgerufen am 11. November 2018.

[17] I. Elalamy, C. Lecrubier, F. Potevin, M. Abdelouahed, L. Bara, J. P. Marie, M. Samama: Absence of in vitro cross-reaction of pentasaccharide with the plasma heparin-dependent factor of twenty-five patients with heparin-associated thrombocytopenia. In: Thrombosis and Haemostasis. Band 74, Nr. 5, 1995, ISSN 0340-6245, S. 1384–1385, PMID 8607131 (nih.gov).

[18] Steven Coutre, Mark Crowther: Clinical presentation and diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. In: uptodate.com. Wolters Kluwer, 8. August 2021, abgerufen am 19. September 2021 (englisch).