Fibrillin

Fibrillin-3
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Bezeichner
Gen-Name	FBN3
Externe IDs	GeneCards: FBN3; OMIM: 608529; UniProt: Q75N90;

Fibrillin-2
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Bezeichner
Gen-Namen	FBN2 ; CCA
Externe IDs	GeneCards: FBN2; OMIM: 121050; UniProt: P35556;

Fibrillin-1
	Bändermodell von Fibrillin-1, nach PDB 2W86
	Vorhandene Strukturdaten: 2W86
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Bezeichner
Gen-Namen	FBN1 ; FBN, MFS1, WMS
Externe IDs	GeneCards: FBN1; OMIM: 134797; UniProt: P35555;

Fibrillin ist ein für die Bildung elastischer Fasern essenzielles Glykoprotein, das im Bindegewebe vorkommt.[1] Fibrillin wird von Fibroblasten in die extrazelluläre Matrix sezerniert. Aus ihnen entstehen Mikrofibrillen, die als Gerüststruktur für die Einlagerung von Elastin dienen.[2]

Eigenschaften

Die Kontrolle der Bioverfügbarkeit des Wachstumsfaktors TGF-β ist wichtig für die Gewebebildung und der Homöostase. Die Ablagerung des latenten TGF-β-Komplexes (LLC) in der extrazellulären Matrix wird durch Fibrillin-Mikrofibrillen verursacht. Dabei interagiert das in dem Komplex befindliche Protein LTBP-1 (Latent TGFβ-binding protein 1) mit Fibronektin während der Fibrillogenese.[3] Außerdem beteiligen sich Fibrilline an der strukturellen Erhaltung der extrazellulären Matrix, indem sie sich an BMP7-ähnlichen Wachstumsfaktoren binden.[4]

Klinische Bedeutung

Mutationen in FBN1 und FBN2 stehen im Zusammenhang mit Skoliose.[5]

Arten

Fibrillin-1

Fibrillin-1 ist der Hauptbestandteil der Mikrofibrillen, die im Falle der elastischen Fasern wie ein Mantel den amorphen Kern aus Elastin umgeben. Bisher wurden vier Formen von Fibrillinen beschrieben. Fibrillin-1 wurde durch Engvall 1986 isoliert,[6] und Mutationen im FBN1-Gen sind für das Marfan-Syndrom verantwortlich.[7][8]

Das Protein kommt im Menschen vor und sein Gen befindet sich auf Chromosom 15. Bisher wurden mehr als 1500 verschiedene Mutationen beschrieben.

Struktur
Bisher gibt es keine vollständige, hochaufgelöste Struktur von Fibrillin-1. Es wurden jedoch kürzere Fragmente rekombinant hergestellt und ihre Strukturen mit Röntgenkristallographie bzw. NMR-Spektroskopie aufgeklärt. Ein neueres Beispiel ist die Struktur der Fibrillin-1-Hybrid-Domäne in Bezug auf die kalziumbindende epidermale Wachstumsfaktordomäne. Diese wurde mittels Röntgenkristallographie und einer Auflösung von 1,8 Å bestimmt. Die Mikrofibillen, die aus Fibrillinproteinen bestehen, sind bedeutsam für unterschiedliche Interaktionen zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix.

Fibrillin-2

Fibrillin-2 wurde erstmals 1994 von Zhang[9] isoliert. Es wird vermutet, dass es eine wesentliche Rolle in der frühen Phase der Elastogenese (Bildung elastischer Fasern) spielt. Mutationen im Fibrillin-2-Gen wurden mit dem Beals-Hecht-Syndrom in Verbindung gebracht.

Fibrillin-3

Für Fibrillin-3 wird angenommen, dass es hauptsächlich im Gehirn vorkommt.[10] Es wurde außerdem für die Feldmaus gezeigt, dass Fibrillin-3 in den Eierstöcken und in der Keimdrüse vorkommt.

Fibrillin-4

Fibrillin-4 wurde erstmals im Zebrabärbling entdeckt, seine Sequenz ähnelt sehr der des Fibillin-2.[11]

Einzelnachweise

C. M. Kielty, C. Baldock, D. Lee, M. J. Rock, J. L. Ashworth, C. A. Shuttleworth: Fibrillin: from microfibril assembly to biomechanical function. In: Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. Band 357, Nr. 1418, 2002, ISSN 0962-8436, S. 207–217, doi:10.1098/rstb.2001.1029, PMID 11911778, PMC 1692929 (freier Volltext).
Inderbir Singh: Textbook of human histology. 5. Auflage. Jaypee Brothers, Neu-Delhi 2006, ISBN 81-8061-809-9, S. 64 ff.
T. Massam-Wu, M. Chiu, R. Choudhury, S. S. Chaudhry, A. K. Baldwin, A. McGovern, C. Baldock, C. A. Shuttleworth, C. M. Kielty: Assembly of fibrillin microfibrils governs extracellular deposition of latent TGFβ. In: Journal of Cell Science. Band 123, Nr. 17, 2010, ISSN 0021-9533, S. 3006–3018, doi:10.1242/jcs.073437, PMID 20699357.
Ian Robertson, Sacha Jensen, Penny Handford: TB domain proteins: evolutionary insights into the multifaceted roles of fibrillins and LTBPs. In: Biochemical Journal. Band 433, Nr. 2, 2011, ISSN 0264-6021, S. 263–276, doi:10.1042/BJ20101320, PMID 21175431 (biochemj.org).
J. G. Buchan, D. M. Alvarado, G. E. Haller, C Cruchaga, M. B. Harms, T Zhang, M. C. Willing, D. K. Grange, A. C. Braverman, N. H. Miller, J. A. Morcuende, N. L. Tang, T. P. Lam, B. K. Ng, J. C. Cheng, M. B. Dobbs, C. A. Gurnett: Rare variants in FBN1 and FBN2 are associated with severe adolescent idiopathic scoliosis. In: Human Molecular Genetics. Band 23, Nr. 19, 2014, ISSN 1460-2083, S. 5271–5282, doi:10.1093/hmg/ddu224, PMID 24833718, PMC 4159151 (freier Volltext).
L. Y. Sakai: Fibrillin, a new 350-kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. In: The Journal of Cell Biology. Band 103, Nr. 6, Dezember 1986, ISSN 0021-9525, S. 2499–2509, PMID 3536967, PMC 2114568 (freier Volltext).
Alan E. Guttmacher, Harry C. Dietz: New therapeutic approaches to mendelian disorders. In: The New England Journal of Medicine. Band 363, Nr. 9, August 2010, ISSN 1533-4406, S. 852–863, doi:10.1056/NEJMra0907180, PMID 20818846.
Y. von Kodolitsch: Perspectives on the revised Ghent criteria for the diagnosis of Marfan syndrome. In: The Application of Clinical Genetics. Band 8, 2015, ISSN 1178-704X, S. 137–155, doi:10.2147/TACG.S60472, PMID 26124674, PMC 4476478 (freier Volltext).
H. Zhang, S. D. Apfelroth, W. Hu; E. C. Davis, C. Sanguineti, J. Bonadio, R. P. Mecham, F. Ramirez: Structure and expression of fibrillin-2, a novel microfibrillar component preferentially located in elastic matrices. In: The Journal of Cell Biology. Band 124, Nr. 5, 1994, ISSN 0021-9525, S. 855–863, PMID 8120105, PMC 2119952 (freier Volltext).
G. M. Corson, N. L. Charbonneau, D. R. Keene, L. Y. Sakai: Differential expression of fibrillin-3 adds to microfibril variety in human and avian, but not rodent, connective tissues. In: Genomics. Band 83, Nr. 3, März 2004, ISSN 0888-7543, S. 461–472, doi:10.1016/j.ygeno.2003.08.023, PMID 14962672.
John M. Gansner, Erik C. Madsen, Robert P. Mecham, Jonathan D. Gitlin: Essential role for fibrillin-2 in zebrafish notochord and vascular morphogenesis. In: Developmental Dynamics. An Official Publication of the American Association of Anatomists. Band 237, Nr. 10, Oktober 2008, ISSN 1058-8388, S. 2844–2861, doi:10.1002/dvdy.21705, PMID 18816837, PMC 3081706 (freier Volltext).

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[1] C. M. Kielty, C. Baldock, D. Lee, M. J. Rock, J. L. Ashworth, C. A. Shuttleworth: Fibrillin: from microfibril assembly to biomechanical function. In: Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. Band 357, Nr. 1418, 2002, ISSN 0962-8436, S. 207–217, doi:10.1098/rstb.2001.1029, PMID 11911778, PMC 1692929 (freier Volltext).

[2] Inderbir Singh: Textbook of human histology. 5. Auflage. Jaypee Brothers, Neu-Delhi 2006, ISBN 81-8061-809-9, S. 64 ff.

[3] T. Massam-Wu, M. Chiu, R. Choudhury, S. S. Chaudhry, A. K. Baldwin, A. McGovern, C. Baldock, C. A. Shuttleworth, C. M. Kielty: Assembly of fibrillin microfibrils governs extracellular deposition of latent TGFβ. In: Journal of Cell Science. Band 123, Nr. 17, 2010, ISSN 0021-9533, S. 3006–3018, doi:10.1242/jcs.073437, PMID 20699357.

[4] Ian Robertson, Sacha Jensen, Penny Handford: TB domain proteins: evolutionary insights into the multifaceted roles of fibrillins and LTBPs. In: Biochemical Journal. Band 433, Nr. 2, 2011, ISSN 0264-6021, S. 263–276, doi:10.1042/BJ20101320, PMID 21175431 (biochemj.org).

[5] J. G. Buchan, D. M. Alvarado, G. E. Haller, C Cruchaga, M. B. Harms, T Zhang, M. C. Willing, D. K. Grange, A. C. Braverman, N. H. Miller, J. A. Morcuende, N. L. Tang, T. P. Lam, B. K. Ng, J. C. Cheng, M. B. Dobbs, C. A. Gurnett: Rare variants in FBN1 and FBN2 are associated with severe adolescent idiopathic scoliosis. In: Human Molecular Genetics. Band 23, Nr. 19, 2014, ISSN 1460-2083, S. 5271–5282, doi:10.1093/hmg/ddu224, PMID 24833718, PMC 4159151 (freier Volltext).

[6] L. Y. Sakai: Fibrillin, a new 350-kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. In: The Journal of Cell Biology. Band 103, Nr. 6, Dezember 1986, ISSN 0021-9525, S. 2499–2509, PMID 3536967, PMC 2114568 (freier Volltext).

[7] Alan E. Guttmacher, Harry C. Dietz: New therapeutic approaches to mendelian disorders. In: The New England Journal of Medicine. Band 363, Nr. 9, August 2010, ISSN 1533-4406, S. 852–863, doi:10.1056/NEJMra0907180, PMID 20818846.

[8] Y. von Kodolitsch: Perspectives on the revised Ghent criteria for the diagnosis of Marfan syndrome. In: The Application of Clinical Genetics. Band 8, 2015, ISSN 1178-704X, S. 137–155, doi:10.2147/TACG.S60472, PMID 26124674, PMC 4476478 (freier Volltext).

[9] H. Zhang, S. D. Apfelroth, W. Hu; E. C. Davis, C. Sanguineti, J. Bonadio, R. P. Mecham, F. Ramirez: Structure and expression of fibrillin-2, a novel microfibrillar component preferentially located in elastic matrices. In: The Journal of Cell Biology. Band 124, Nr. 5, 1994, ISSN 0021-9525, S. 855–863, PMID 8120105, PMC 2119952 (freier Volltext).

[10] G. M. Corson, N. L. Charbonneau, D. R. Keene, L. Y. Sakai: Differential expression of fibrillin-3 adds to microfibril variety in human and avian, but not rodent, connective tissues. In: Genomics. Band 83, Nr. 3, März 2004, ISSN 0888-7543, S. 461–472, doi:10.1016/j.ygeno.2003.08.023, PMID 14962672.

[11] John M. Gansner, Erik C. Madsen, Robert P. Mecham, Jonathan D. Gitlin: Essential role for fibrillin-2 in zebrafish notochord and vascular morphogenesis. In: Developmental Dynamics. An Official Publication of the American Association of Anatomists. Band 237, Nr. 10, Oktober 2008, ISSN 1058-8388, S. 2844–2861, doi:10.1002/dvdy.21705, PMID 18816837, PMC 3081706 (freier Volltext).