Adenosinrezeptoren

Adenosinrezeptoren, auch A-Rezeptoren, P₁-Purinozeptoren oder P₁-Rezeptoren genannt, sind Rezeptoren, die durch das Purinnukleosid Adenosin aktiviert werden. Die vier derzeit bekannten Vertreter dieser Gruppe von Purinozeptoren, die als A₁, A_2A, A_2B und A₃ bezeichnet werden, spielen im Zentralnervensystem sowie bei der Regulation von Herz-Kreislauf-Funktionen und Immunreaktionen eine Rolle. Diese Effekte werden über eine rezeptorvermittelte Aktivierung von G-Proteinen ausgelöst. Die Wirkungen der Xanthine Coffein, Theophyllin und Theobromin können zumindest teilweise über eine Interaktion mit Adenosinrezeptoren erklärt werden. In Tiermodellen sowie klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass A_2A-Rezeptorantagonisten, zusammen mit der Einnahme von Levodopa oder D2-Rezeptoragonisten, die therapeutischen Effekte dieser amplifizieren können.[1][2] Der A_2A-Rezeptorantagonist Istradefyllin wird zur Behandlung des Morbus Parkinson genutzt. Mit Regadenoson wurde 2008 in den USA der erste A_2A-Agonist zur Therapie zugelassen.[3] Weitere Antagonisten und Agonisten werden derzeit als potenzielle Arzneistoffe entwickelt.[4]

	A₁	A_2A	A_2B	A₃
Genetik
Gen-Name	ADORA1	ADORA2A	ADORA2B	ADORA3
Genlocus	1q32.1	22q11.23	17p12-p11.2	1p21-p13
Protein
UniProt-Bez.	P30542	P29274	P29275	P33765
Struktur	7TM	7TM	7TM	7TM
Länge	326 Aminosäuren	412 Aminosäuren	332 Aminosäuren	318 Aminosäuren
Pharmakologie
Signaltransduktion	G_i/o	G_s	G_s	G_i/o
Funktion	negative Inotropie und Chronotropie	Schmerz Hemmung der Plättchenaggregation Vasodilatation	Freisetzung von Entzündungsmediatoren	Mastzelldegranulation
Agonisten	Adenosin N⁶-Cyclopentyladenosin	Adenosin Regadenoson CGS-21680 2-(1-(E)-Hexenyl)adenosin-5'-N-ethyluronamid (HENECA) ATL-146e	Adenosin BAY 60–6583	Adenosin CP-532,903 CF-101 (IB-MECA) 2-Cl-IB-MECA
Antagonisten	Coffein Theophyllin 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin (DPCPX)	Coffein Theophyllin Istradefyllin ZM 241385 SCH 58261	Theophyllin MRS 1753 MRS 1706 PSB 1115	Theophyllin VUF 5574 MRS 1220 MRS 1523 MRS 1191

Strukturmodell des A_2A-Rezeptors (Bänder) mit dem gebundenen Antagonisten ZM241385 (Stäbchen) basierend auf Röntgenkristallstrukturanalysedaten (PDB 3EML)

Regadenoson, ein A_2A-Agonist, der als pharmakologischer Stressauslöser bei Myokardperfusionsszintigraphien mit Radionukliden eingesetzt wird.

Geschichte

Alan Drury und Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt entdeckten im Jahr 1929, dass Adenosin verschiedene Körperfunktionen beeinflussen kann.[5] Diese Effekte wurden ursprünglich auf Transportproteine und intrazelluläre Vorgänge zurückgeführt. Entgegen dieser Hypothese postulierte 1974 L. Bruce Cobbin, dass spezifische Rezeptoren für diese Effekte verantwortlich seien.[6] Dass es sich bei dem Adenosinrezeptor nicht nur um einen einzigen Rezeptor handelt, sondern dass mehrere Isoformen existieren, wurde Ende der 1970er Jahre nachgewiesen.[7][8] Auf der Suche nach neuen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurden mit dem A₁- und dem A_2A-Rezeptor Ende der 1980er Jahre die ersten Adenosinrezeptoren eher zufällig kloniert.[9] Die dreidimensionale Struktur eines Adenosinrezeptors, des A_2A-Rezeptors, konnte 2008 als Fusionsprotein mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Damit ist dieser Rezeptor einer der ersten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, für den detaillierte Informationen über seine räumliche Struktur vorliegen.[10][11][12]

Einzelnachweise

Micaela Morelli, Fabio Blandini, Nicola Simola, Robert A. Hauser: A2AReceptor Antagonism and Dyskinesia in Parkinson’s Disease. In: Parkinson's Disease. Band 2012, 2012, S. 1–8, doi:10.1155/2012/489853, PMID 22754707, PMC 3382949 (freier Volltext).
Marie Therese Armentero, Annalisa Pinna, Sergi Ferré, José Luis Lanciego, Christa E. Müller: Past, present and future of A2A adenosine receptor antagonists in the therapy of Parkinson's disease. In: Pharmacology & Therapeutics. Band 132, Nr. 3, Dezember 2011, S. 280–299, doi:10.1016/j.pharmthera.2011.07.004, PMID 21810444, PMC 3205226 (freier Volltext).
Reuters: CV Therapeutics and Astellas Announce FDA Approval for Lexiscan(TM) (regadenoson) Injection. (en, PDF; 23kB)
Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J: International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. In: Pharmacol Rev. 53, Nr. 4, 2001, S. 527–52. PMID 11734617.
A. N. Drury, A. Szent-György: The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart. In: The Journal of Physiology. Band 68, Nr. 3, 1929, S. 213–237, doi:10.1113/jphysiol.1929.sp002608, PMID 16994064, PMC 1402863 (freier Volltext).
Cobbin LB, Einstein R, Maguire MH: Studies on the coronary dilator actions of some adenosine analogues. In: Br J Pharmacol. 50, Nr. 1, Januar 1974, S. 25–33. PMID 4362949. PMC 1776578 (freier Volltext).
van Calker D, Müller M, Hamprecht B: Adenosine regulates via two different types of receptors, the accumulation of cyclic AMP in cultured brain cells. In: J. Neurochem. 33, Nr. 5, November 1979, S. 999–1005. PMID 228008.
Londos C, Cooper DM, Wolff J: Subclasses of external adenosine receptors. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77, Nr. 5, Mai 1980, S. 2551–2554. PMID 6248853. PMC 349439 (freier Volltext).
Libert F, Parmentier M, Lefort A, et al.: Selective amplification and cloning of four new members of the G protein-coupled receptor family. In: Science. 244, Nr. 4904, Mai 1989, S. 569–572. PMID 2541503.
Jaakola VP, Griffith MT, Hanson MA, et al.: The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist. In: Science. 322, Nr. 5905, November 2008, S. 1211–1217. doi:10.1126/science.1164772. PMID 18832607. PMC 2586971 (freier Volltext).
Xu F, Wu H, Katritch V, et al.: Structure of an agonist-bound human A2A adenosine receptor. In: Science. 332, Nr. 6027, 2011, S. 322–327. doi:10.1126/science.1202793. PMID 21393508. PMC 3086811 (freier Volltext).
Lebon G, Warne T, Edwards PC, et al.: Agonist-bound adenosine A2A receptor structures reveal common features of GPCR activation. In: Nature. 474, Nr. 7352, 2011, S. 521–525. doi:10.1038/nature10136. PMID 21593763. PMC 3146096 (freier Volltext).

Weblinks

IUPHAR: Adenosine receptors: Introduction

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[1] Micaela Morelli, Fabio Blandini, Nicola Simola, Robert A. Hauser: A2AReceptor Antagonism and Dyskinesia in Parkinson’s Disease. In: Parkinson's Disease. Band 2012, 2012, S. 1–8, doi:10.1155/2012/489853, PMID 22754707, PMC 3382949 (freier Volltext).

[2] Marie Therese Armentero, Annalisa Pinna, Sergi Ferré, José Luis Lanciego, Christa E. Müller: Past, present and future of A2A adenosine receptor antagonists in the therapy of Parkinson's disease. In: Pharmacology & Therapeutics. Band 132, Nr. 3, Dezember 2011, S. 280–299, doi:10.1016/j.pharmthera.2011.07.004, PMID 21810444, PMC 3205226 (freier Volltext).

[3] Reuters: CV Therapeutics and Astellas Announce FDA Approval for Lexiscan(TM) (regadenoson) Injection. (en, PDF; 23kB)

[pmid11734617-4] Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J: International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. In: Pharmacol Rev. 53, Nr. 4, 2001, S. 527–52. PMID 11734617.

[5] A. N. Drury, A. Szent-György: The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart. In: The Journal of Physiology. Band 68, Nr. 3, 1929, S. 213–237, doi:10.1113/jphysiol.1929.sp002608, PMID 16994064, PMC 1402863 (freier Volltext).

[pmid4362949-6] Cobbin LB, Einstein R, Maguire MH: Studies on the coronary dilator actions of some adenosine analogues. In: Br J Pharmacol. 50, Nr. 1, Januar 1974, S. 25–33. PMID 4362949. PMC 1776578 (freier Volltext).

[pmid228008-7] van Calker D, Müller M, Hamprecht B: Adenosine regulates via two different types of receptors, the accumulation of cyclic AMP in cultured brain cells. In: J. Neurochem. 33, Nr. 5, November 1979, S. 999–1005. PMID 228008.

[pmid6248853-8] Londos C, Cooper DM, Wolff J: Subclasses of external adenosine receptors. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77, Nr. 5, Mai 1980, S. 2551–2554. PMID 6248853. PMC 349439 (freier Volltext).

[pmid2541503-9] Libert F, Parmentier M, Lefort A, et al.: Selective amplification and cloning of four new members of the G protein-coupled receptor family. In: Science. 244, Nr. 4904, Mai 1989, S. 569–572. PMID 2541503.

[pmid18832607-10] Jaakola VP, Griffith MT, Hanson MA, et al.: The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist. In: Science. 322, Nr. 5905, November 2008, S. 1211–1217. doi:10.1126/science.1164772. PMID 18832607. PMC 2586971 (freier Volltext).

[11] Xu F, Wu H, Katritch V, et al.: Structure of an agonist-bound human A2A adenosine receptor. In: Science. 332, Nr. 6027, 2011, S. 322–327. doi:10.1126/science.1202793. PMID 21393508. PMC 3086811 (freier Volltext).

[12] Lebon G, Warne T, Edwards PC, et al.: Agonist-bound adenosine A2A receptor structures reveal common features of GPCR activation. In: Nature. 474, Nr. 7352, 2011, S. 521–525. doi:10.1038/nature10136. PMID 21593763. PMC 3146096 (freier Volltext).