VEGF-D

VEGF-D
	Vorhandene Strukturdaten: PDB 2XV7
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	354 Aminosäuren, 40.444 Da
Bezeichner
Externe IDs	GeneCards: VEGFD; OMIM: 300091; UniProt: O43915;
	Orthologe (Mensch)
Entrez	2277
Ensembl	ENSG00000165197
UniProt	O43915
Refseq (mRNA)	NM_004469.5
Refseq (Protein)	NP_004460.1
PubMed-Suche	2277

Vascular Endothelial Growth Factor D (VEGF-D) ist ein Protein, das als Wachstumsfaktor fungiert. Es gehört zur Gruppe der Platelet Derived Growth Factor / Vascular Endothelial Growth Factor (PDGF/VEGF)-Familie. Er ist auch unter dem Namen c-fos-induced growth factor (FIGF) bekannt, der allerdings nur in der Erstpublikation von 1996 benutzt wurde[1].

Funktionen

VEGF-D ist ein Wachstumsfaktor, der das Wachstums von Lymphgefäßen (Lymphangiogenese) und Blutgefäßen (Angiogenese) anregt. Obwohl er dem VEGF-C sehr ähnlich ist, scheint er – zumindest in Mäusen – nicht lebensnotwendig zu sein. Wenn man das VEGF-D-Gen in Mäusen inaktiviert (Gen-Knockout), so sind die Mäuse lebensfähig und haben nur minimale Unterschiede zu normalen (Wildtyp)-Mäusen[2]. Im Gegensatz dazu ist VEGF-C essentiell (d. h. eine Maus ohne VEGF-C ist nicht lebensfähig)[3].

Unterschiede zu VEGF-C

Obwohl die Biosynthese von VEGF-D sehr ähnlich verläuft wie für VEGF-C[4], benötigt VEGF-D andere Enzyme, um aktiviert zu werden[5]. Im Gegensatz zu VEGF-D gibt es für VEGF-D eine Isoform, die überhaupt nicht mehr lymphangiogen wirkt (also keinen Wachstumseffekt auf Lymphgefässe ausübt), weil sie nicht mehr den VEGF-Rezeptor-3 (VEGFR-3) binden und aktivieren kann[6]. Dies erklärt u. A. vermutlich auch, warum VEGF-D in einigen Experimenten als stärkster angiogener Faktor identifiziert wurde.[7]

Krankheitsrelevanz

Da VEGF-D das Wachstum von Blut- und Lymphgefäßen anregen kann, wird vermutet, dass es – ähnlich wie VEGF-C – zur Versorgung bestimmter Tumoren mit Blutgefäßen und damit zur Sauer- und Nährstoffversorgung (Tumorangiogenese) und zur lymphatischen Metastasierung beitragen kann.[8]

Entdeckung

VEGF-D wurde unabhängig entdeckt und beschrieben von vier verschiedenen Laboratorien in den Jahren 1996,[1] 1997[9], und 1998[10]. Obwohl die Kollaborations-Publikation der Laboratorien von Kari Alitalo und Marc Achen / Steven Stacker aus dem Jahr 1998 die letzte der drei Publikationen ist, wurde sie zur Standardreferenz.

Einzelnachweise

M. Orlandini, L. Marconcini, R. Ferruzzi, S. Oliviero: Identification of a c-fos-induced gene that is related to the platelet-derived growth factor/vascular endothelial growth factor family. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 93, Nr. 21, 15. Oktober 1996, ISSN 0027-8424, S. 11675–11680, PMID 8876195, PMC 38117 (freier Volltext).
Megan E. Baldwin, Michael M. Halford, Sally Roufail, Richard A. Williams, Margaret L. Hibbs, Dianne Grail, Hajime Kubo, Steven A. Stacker, Marc G. Achen: Vascular Endothelial Growth Factor D Is Dispensable for Development of the Lymphatic System. In: Molecular and Cellular Biology. Band 25, Nr. 6, 15. März 2005, ISSN 0270-7306, S. 2441–2449, doi:10.1128/MCB.25.6.2441-2449.2005 (Online).
Marika J. Karkkainen, Paula Haiko, Kirsi Sainio, Juha Partanen, Jussi Taipale, Tatiana V. Petrova, Michael Jeltsch, David G. Jackson, Marja Talikka, Heikki Rauvala, Christer Betsholtz, Kari Alitalo: Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. In: Nature Immunology. Band 5, Nr. 1, 2004, S. 74–80, doi:10.1038/ni1013.
Steven A. Stacker, Kaye Stenvers, caro Caesar, Angela Vitali, Teresa Domagala, Edouard Nice, Sally Roufail, Richard J. Simpson, Robert Moritz, TerhiKarpanen, Kari Alitalo, Marc G. Achen: Biosynthesis of Vascular Endothelial Growth Factor-D Involves Proteolytic Processing Which Generates Non-covalent Homodimers. In: Journal of Biological Chemistry. Band 274, Nr. 45, 5. November 1999, ISSN 0021-9258, S. 32127–32136, doi:10.1074/jbc.274.45.32127 (Online).
Hung M.Bui, David Enis, Marius R. Robciuc, Harri J. Nurmi, Jennifer Cohen, Mei Chen, Yiging Yang, Veerpal Dhillon, Kathy Johnson, Hong Zhang, Robert Kirkpatrick, Elizabeth Traxler, Andrey Anisimov, Kari Alitalo, Mark L. Kahn: Proteolytic activation defines distinct lymphangiogenic mechanisms for VEGFC and VEGFD. In: The Journal of Clinical Investigation. Band 126, Nr. 6, 1. Juni 2016, ISSN 0021-9738, S. 2167–2180, doi:10.1172/JCI83967 (Online).
Veli-Matti Leppanen, Michael Jeltsch, Andrey Anisimov, Denis Tvorogov, Kukka Aho, Nisse Kalkkinen, Pyry Toivanen, Seppo Ylä-Herttuala, Kurt Ballmer-Hofer, Kari Alitalo: Structural determinants of vascular endothelial growth factor-D receptor binding and specificity. In: Blood. Band 117, Nr. 5, 3. Februar 2011, ISSN 1528-0020, S. 1507–1515, doi:10.1182/blood-2010-08-301549, PMID 21148085.
Tuomas T. Rissanen, Johanna E. Markkanen, Marcin Gruchala, Tommi Heikura, Antti Puranen, Mikko I. Kettunen, Ivana Kholová, Risto A. Kauppinen, Marc G. Achen, Steven A. Stacker, Kari Alitalo, Seppo Ylä-Herttuala: VEGF-D Is the Strongest Angiogenic and Lymphangiogenic Effector Among VEGFs Delivered Into Skeletal Muscle via Adenoviruses. In: Circulation Research. Band 92, Nr. 10, 30. Mai 2003, ISSN 0009-7330, S. 1098–1106, doi:10.1161/01.RES.0000073584.46059.E3, PMID 12714562 (Online).
S. A. Stacker, M. G. Achen: Emerging Roles for VEGF-D in Human Disease. In: Biomolecules. Band 8, Nummer 1, 01 2018, S. , doi:10.3390/biom8010001, PMID 29300337, PMC 5871970 (freier Volltext) (Review).
Yoshiki Yamada, Jun-ichi Nezu, Miyuki Shimane, Yuichi Hirata: Molecular Cloning of a Novel Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF-D. In: Genomics. Band 42, Nr. 3, 15. Juni 1997, ISSN 0888-7543, S. 483–488, doi:10.1006/geno.1997.4774 (Online).
Marc G. Achen, Michael Jeltsch, Eola Kukk, Taija Mäkinen, Angela Vitali, Andrew F. Wilks, Kari Alitalo, Steven A. Stacker: Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4). In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 95, Nr. 2, 20. Januar 1998, ISSN 0027-8424, S. 548–553 (Online).

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[orlandini-1] M. Orlandini, L. Marconcini, R. Ferruzzi, S. Oliviero: Identification of a c-fos-induced gene that is related to the platelet-derived growth factor/vascular endothelial growth factor family. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 93, Nr. 21, 15. Oktober 1996, ISSN 0027-8424, S. 11675–11680, PMID 8876195, PMC 38117 (freier Volltext).

[2] Megan E. Baldwin, Michael M. Halford, Sally Roufail, Richard A. Williams, Margaret L. Hibbs, Dianne Grail, Hajime Kubo, Steven A. Stacker, Marc G. Achen: Vascular Endothelial Growth Factor D Is Dispensable for Development of the Lymphatic System. In: Molecular and Cellular Biology. Band 25, Nr. 6, 15. März 2005, ISSN 0270-7306, S. 2441–2449, doi:10.1128/MCB.25.6.2441-2449.2005 (Online).

[3] Marika J. Karkkainen, Paula Haiko, Kirsi Sainio, Juha Partanen, Jussi Taipale, Tatiana V. Petrova, Michael Jeltsch, David G. Jackson, Marja Talikka, Heikki Rauvala, Christer Betsholtz, Kari Alitalo: Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. In: Nature Immunology. Band 5, Nr. 1, 2004, S. 74–80, doi:10.1038/ni1013.

[4] Steven A. Stacker, Kaye Stenvers, caro Caesar, Angela Vitali, Teresa Domagala, Edouard Nice, Sally Roufail, Richard J. Simpson, Robert Moritz, TerhiKarpanen, Kari Alitalo, Marc G. Achen: Biosynthesis of Vascular Endothelial Growth Factor-D Involves Proteolytic Processing Which Generates Non-covalent Homodimers. In: Journal of Biological Chemistry. Band 274, Nr. 45, 5. November 1999, ISSN 0021-9258, S. 32127–32136, doi:10.1074/jbc.274.45.32127 (Online).

[5] Hung M.Bui, David Enis, Marius R. Robciuc, Harri J. Nurmi, Jennifer Cohen, Mei Chen, Yiging Yang, Veerpal Dhillon, Kathy Johnson, Hong Zhang, Robert Kirkpatrick, Elizabeth Traxler, Andrey Anisimov, Kari Alitalo, Mark L. Kahn: Proteolytic activation defines distinct lymphangiogenic mechanisms for VEGFC and VEGFD. In: The Journal of Clinical Investigation. Band 126, Nr. 6, 1. Juni 2016, ISSN 0021-9738, S. 2167–2180, doi:10.1172/JCI83967 (Online).

[6] Veli-Matti Leppanen, Michael Jeltsch, Andrey Anisimov, Denis Tvorogov, Kukka Aho, Nisse Kalkkinen, Pyry Toivanen, Seppo Ylä-Herttuala, Kurt Ballmer-Hofer, Kari Alitalo: Structural determinants of vascular endothelial growth factor-D receptor binding and specificity. In: Blood. Band 117, Nr. 5, 3. Februar 2011, ISSN 1528-0020, S. 1507–1515, doi:10.1182/blood-2010-08-301549, PMID 21148085.

[7] Tuomas T. Rissanen, Johanna E. Markkanen, Marcin Gruchala, Tommi Heikura, Antti Puranen, Mikko I. Kettunen, Ivana Kholová, Risto A. Kauppinen, Marc G. Achen, Steven A. Stacker, Kari Alitalo, Seppo Ylä-Herttuala: VEGF-D Is the Strongest Angiogenic and Lymphangiogenic Effector Among VEGFs Delivered Into Skeletal Muscle via Adenoviruses. In: Circulation Research. Band 92, Nr. 10, 30. Mai 2003, ISSN 0009-7330, S. 1098–1106, doi:10.1161/01.RES.0000073584.46059.E3, PMID 12714562 (Online).

[PMID29300337-8] S. A. Stacker, M. G. Achen: Emerging Roles for VEGF-D in Human Disease. In: Biomolecules. Band 8, Nummer 1, 01 2018, S. , doi:10.3390/biom8010001, PMID 29300337, PMC 5871970 (freier Volltext) (Review).

[9] Yoshiki Yamada, Jun-ichi Nezu, Miyuki Shimane, Yuichi Hirata: Molecular Cloning of a Novel Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF-D. In: Genomics. Band 42, Nr. 3, 15. Juni 1997, ISSN 0888-7543, S. 483–488, doi:10.1006/geno.1997.4774 (Online).

[10] Marc G. Achen, Michael Jeltsch, Eola Kukk, Taija Mäkinen, Angela Vitali, Andrew F. Wilks, Kari Alitalo, Steven A. Stacker: Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4). In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 95, Nr. 2, 20. Januar 1998, ISSN 0027-8424, S. 548–553 (Online).