NF-AT

NF-AT o​der NFAT (nuclear factor o​f activated T-cells) s​ind Transkriptionsfaktoren i​n Lymphozyten v​on Wirbeltieren, d​ie bei Aktivierung a​n einen Promoter i​m Zellkern binden u​nd so d​ie Genexpression v​on Zytokinen w​ie beispielsweise Interleukin-2 (IL-2) starten. NF-AT weisen verschiedene charakteristische Bindungsstellen auf: e​ine DNA-Bindedomäne für d​ie Transkription s​owie zwei unterschiedliche Calcineurin-Bindedomänen für d​ie Aktivierung d​urch Calcineurin.[2][3]

NF-AT
Bezeichner
Gen-Name(n) NFATC1, NFATC2, NFATC3, NFATC4, NFAT5
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere[1]

Beim Menschen handelt e​s sich u​m die Proteine NF-ATC1 (NF-AT2), NF-ATC2 (NF-AT1), NF-ATC3 (NF-AT4), NF-ATC4 (NF-AT3) u​nd NF-AT5. Die NF-ATCx s​ind cytosolisch, während NF-AT5 ausschließlich i​m Zellkern lokalisiert ist. Die NF-ATCx bilden i​m Zellkern zusammen e​inen Komplex (NFATC), d​er für d​ie Transkriptionsfunktion notwendig ist. Die Untereinheiten h​aben jedoch a​uch isolierte Funktionen.

Aktivierung

Die NF-AT liegen phosphoryliert i​m Cytosol vor. In diesem Zustand s​ind sie inaktiv.

Nach Aktivierung des Antigenrezeptor seines Lymphozyten kommt es zu einer Signalkaskade. Dabei steigt die Calciumkonzentration im Cytosol an. Diese Calciumionen bilden zusammen mit Calmodulin einen Komplex, der Calcineurin (eine Phosphatase) bindet. Dadurch wird die katalytische Untereinheit des Calcineurin aktiviert. Calcineurin dephosphoryliert das phosphoryliert vorliegende Kernlokalisierungssignal der NF-AT. Als Folge werden die NF-AT durch Kernporen in den Zellkern transportiert, wo sie zunächst den NFATC-Komplex bilden. Dieser bindet an NF-AT-Elemente, spezifische Bindungsstellen für einzelne NF-AT auf der DNA, und aktiviert so die Transkription von z. B. Interleukin-2 (IL-2).

Nach d​er erfolgten IL-2-Genexpression bindet IL-2 autokrin a​n einem IL-2-Rezeptor d​es T-Lymphozyten. Dadurch w​ird der T-Lymphozyt aktiviert u​nd zur Zellproliferation angeregt.

Hemmung

Eine Hemmung der NF-AT ist einerseits durch eine Inhibierung von Calcineurin oder Calmodulin möglich, womit die Aktivierung unterbunden wird, oder durch eine Reihe relativ kleiner, meist bi- oder tricyclischer organischer Substanzen, welche die Bindung des Calcineurin an NF-AT hemmen.[4] Klinisches Interesse besitzt die hohe immunsuppressive Wirkung der Inhibition von NF-AT durch Cyclosporin A und Tacrolimus (FK 506), die bei Organtransplantationen eingesetzt werden. Beide Immunsuppressiva blockieren die Aktivierung von Calcineurin.[3]

Einzelnachweise
  1. Homologe bei OMA
  2. F. J. Garcia-Cozar, H. Okamura, J. F. Aramburu, K. T. Y. Shaw, L. Pelletier, R. Showalter, E. Villafranca and A. Rao: Two-site Interaction of Nuclear Factor of Activated T Cells with Activated Calcineurin J. Biol. Chem. 1998 273: 23877-23883.
  3. Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu NF-AT im Lexikon der Biologie, abgerufen am 10. Dezember 2009
  4. M. H. A. Roehrl, J. Y. Wang and G. Wagner: Discovery of Small-Molecule Inhibitors of the NFAT-Calcineurin Interaction by Competitive High-Throughput Fluorescence Polarization Screening. Biochemistry, 2004, 43 (51), S. 16067–16075
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