Chemisch induzierte Dimerisierung

Die chemisch induzierte Dimerisierung (englisch Chemically Induced Dimerization, CID) i​st ein biochemischer Vorgang, b​ei dem e​ine Dimerisierung v​on zwei Makromolekülen n​ur in Anwesenheit e​ines kleinen Moleküls, e​ines Enzyms o​der eines anderen Dimerisierungsinduktors erfolgt.[1]

Schema der chemisch induzierten Dimerisierung, bei der zwei Makromoleküle nur in Anwesenheit des Induktors interagieren.

Eigenschaften

Chemisch induzierte Dimerisierungen bestehen a​us drei Komponenten, d​en beiden aneinander z​u bindenden Makromolekülen (meist Proteine) u​nd dem Dimerisierungsinduktor. Die Bindung a​n einander erfolgt e​rst in Anwesenheit d​es Dimerisierungsinduktors. CID treten natürlich z. B. b​ei einigen Kernrezeptoren auf. Daneben wurden d​urch Proteindesign verschiedene rekombinante, selektiv induzierbare Dimerisierungssysteme entwickelt.[1] Als Dimerisierungsinduktor w​ird z. B. Rapamycin (Synonym Sirolimus), FK506 (Synonym Tacrolimus) o​der ein synthetischer Ligand w​ie AP20187 verwendet.[2] Die beiden dimerisierenden Proteine werden m​eist als Fusionsproteine m​it den z​u untersuchenden Proteinen eingesetzt.

Anwendungen

Durch d​ie CID können Protein-Protein-Interaktionen m​it geringer unspezifischer Bindung u​nd zeitlicher Steuerbarkeit eingeleitet werden. Sie werden z. B. z​ur Veränderung d​er Signaltransduktion i​n einer Zelle, z​ur Veränderung d​er Lokalisation,[3] z​ur Aktivierung v​on Proteinen,[4] u​nd zur Erzeugung v​on induzierbaren Proteinkomplexen verwendet.[5] Die Verwendung v​on CID a​ls logische Gatter b​eim Biocomputing w​ird untersucht.[6]

Chemisch induzierte Dimerisierungssysteme
Zielproteine Dimerisierungsinduktor Quelle
FKBP FKBP FK1012 [7]
FKBP Calcineurin A (CNA) FK506 [8]
FKBP CyP-Fas FKCsA [9]
FKBP FRB-Domäne des mTOR Rapamycin [10]
GyrB GyrB Coumermycin [11]
GAI GID1 Gibberellin [12]
ABI PYL Abscisinsäure [13]
ABI PYRMandi Mandipropamid [14]
Snap-Tag HaloTag HaXS [15]
14-3-3 PMA2 Fusicoccin [3]

Geschichte

Das e​rste künstliche CID-System w​urde 1993 v​on Fegan e​t al. entwickelt.[1] Als Dimerisierungsinduktor w​urde ein Derivat d​es FK506, FK1012, verwendet.

Literatur

Einzelnachweise
  1. A. Fegan, B. White, J. C. Carlson, C. R. Wagner: Chemically controlled protein assembly: techniques and applications. In: Chemical Reviews. Band 110, Nummer 6, Juni 2010, S. 3315–3336, ISSN 1520-6890. doi:10.1021/cr8002888. PMID 20353181.
  2. N. Kacherovsky, M. A. Harkey, C. A. Blau, C. M. Giachelli, S. H. Pun: Combination of Sleeping Beauty transposition and chemically induced dimerization selection for robust production of engineered cells. In: Nucleic acids research. Band 40, Nummer 11, Juni 2012, S. e85, ISSN 1362-4962. doi:10.1093/nar/gks213. PMID 22402491. PMC 3367214 (freier Volltext).
  3. M. Skwarczynska, M. Molzan, C. Ottmann: Activation of NF-kappaB signalling by fusicoccin-induced dimerization. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 110, Nummer 5, Januar 2013, S. E377–E386, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.1212990110. PMID 23269842. PMC 3562809 (freier Volltext).
  4. S. J. Kopytek, R. F. Standaert, J. C. Dyer, J. C. Hu: Chemically induced dimerization of dihydrofolate reductase by a homobifunctional dimer of methotrexate. In: Chemistry & biology. Band 7, Nummer 5, Mai 2000, S. 313–321, ISSN 1074-5521. PMID 10801470.
  5. B. R. White, Q. Li, C. R. Wagner: Chemically induced self-assembly of enzyme nanorings. In: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). Band 743, 2011, S. 17–26, ISSN 1940-6029. doi:10.1007/978-1-61779-132-1_2. PMID 21553179.
  6. T. Miyamoto, R. DeRose, A. Suarez, T. Ueno, M. Chen, T. P. Sun, M. J. Wolfgang, C. Mukherjee, D. J. Meyers, T. Inoue: Rapid and orthogonal logic gating with a gibberellin-induced dimerization system. In: Nature chemical biology. Band 8, Nummer 5, Mai 2012, S. 465–470, ISSN 1552-4469. doi:10.1038/nchembio.922. PMID 22446836. PMC 3368803 (freier Volltext).
  7. D. M. Spencer, T. J. Wandless, S. L. Schreiber, G. R. Crabtree: Controlling signal transduction with synthetic ligands. In: Science. Band 262, Nummer 5136, November 1993, ISSN 0036-8075, S. 1019–1024, doi:10.1126/science.7694365, PMID 7694365.
  8. S. N. Ho, S. R. Biggar, D. M. Spencer, S. L. Schreiber, G. R. Crabtree: Dimeric ligands define a role for transcriptional activation domains in reinitiation. In: Nature. Band 382, Nummer 6594, August 1996, ISSN 0028-0836, S. 822–826, doi:10.1038/382822a0. PMID 8752278.
  9. P. J. Belshaw, S. N. Ho, G. R. Crabtree, S. L. Schreiber: Controlling protein association and subcellular localization with a synthetic ligand that induces heterodimerization of proteins. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 93, Nummer 10, Mai 1996, ISSN 0027-8424, S. 4604–4607, doi:10.1073/pnas.93.10.4604, PMID 8643450, PMC 39324 (freier Volltext).
  10. V. M. Rivera, T. Clackson, S. Natesan, R. Pollock, J. F. Amara, T. Keenan, S. R. Magari, T. Phillips, N. L. Courage, F. Cerasoli, D. A. Holt, M. Gilman: A humanized system for pharmacologic control of gene expression. In: Nature medicine. Band 2, Nummer 9, September 1996, ISSN 1078-8956, S. 1028–1032, doi:10.1038/nm0996-1028, PMID 8782462.
  11. M. A. Farrar, J. Alberol-Ila, R. M. Perlmutter: Activation of the Raf-1 kinase cascade by coumermycin-induced dimerization. In: Nature. Band 383, Nummer 6596, September 1996, ISSN 0028-0836, S. 178–181, doi:10.1038/383178a0. PMID 8774884.
  12. T. Miyamoto, R. DeRose, A. Suarez, T. Ueno, M. Chen, T. P. Sun, M. J. Wolfgang, C. Mukherjee, D. J. Meyers, T. Inoue: Rapid and orthogonal logic gating with a gibberellin-induced dimerization system. In: Nature chemical biology. Band 8, Nummer 5, Mai 2012, ISSN 1552-4469, S. 465–470, doi:10.1038/nchembio.922. PMID 22446836, PMC 3368803 (freier Volltext).
  13. F.-S. Liang, W. Q. Ho, G. R. Crabtree: Engineering the ABA Plant Stress Pathway for Regulation of Induced Proximity. In: Science Signaling. Band 4, Nr. 164, 15. März 2011, ISSN 1937-9145, S. rs2–rs2, doi:10.1126/scisignal.2001449, PMID 21406691, PMC 3110149 (freier Volltext) – (sciencemag.org [abgerufen am 11. Oktober 2019]).
  14. M.J.Ziegler, K. Yserentant, V. Middel, V. Dunsing, A. J. Gralak, K. Pakari, J. Bargstedt, C. Kern, S. Chiantia, U. Strähle, D.-P. Herten, R.Wombacher: A chemical strategy to control protein networks in vivo. (biorxiv.org).
  15. D. Erhart, M. Zimmermann, O. Jacques, M. B. Wittwer, B. Ernst, E. Constable, M. Zvelebil, F. Beaufils, M. P. Wymann: Chemical development of intracellular protein heterodimerizers. In: Chemistry & biology. Band 20, Nummer 4, April 2013, ISSN 1879-1301, S. 549–557, doi:10.1016/j.chembiol.2013.03.010. PMID 23601644.
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