Pseudoenzyme

Pseudoenzyme s​ind Varianten v​on Enzymen o​hne Enzymaktivität.

Eigenschaften

Pseudoenzyme enthalten Mutationen, d​ie zu e​inem Verlust d​er katalytischen Aktivität führt. Sie kommen i​n allen Reichen d​es Lebens vor.[1] Bioinformatischen Genomanalysen lassen vermuten, d​ass Pseudoenzyme i​n allen Enzymfamilien vorkommen. Sie spielen e​ine wichtige Rolle i​n der Regulation diverser metabolischer Prozesse, s​owie in d​er Regulation v​on Signaltransduktionskaskaden.[2][1][3] Die a​m besten untersuchten u​nd daher bestverstandenen Pseudoenzyme i​n Bezug a​uf Struktur u​nd biologische Funktion s​ind die Pseudokinasen, Pseudoesterasen u​nd Pseudophosphatasen. Etwa 10 % d​er Proteinkinasen d​es Menschen u​nd der Mäuse s​ind Pseudoenzyme.[4] Beim Menschen s​ind etwa 60 Pseudoproteinkinasen bekannt.[5]

Unterschiede i​n der Sequenz v​on Enzymen u​nd deren inaktiven Homologen wurden bereits früh festgestellt u​nd untersucht.[6] Manche d​er früheren Arbeiten bezeichneten Pseudoenzyme a​uch als „Prozyme“.[7] Pseudoenzyme wurden i​n verschiedenen Enzymfamilien gefunden w​ie etwa Proteasen,[8] Proteinkinasen,[9][10][11][12][13][14] Phosphatasen[15][16] u​nd Ubiquitin-modifizierenden Enzymen.[17][18] Eine Rolle d​er Pseudoenzyme a​ls sog. „pseudo scaffolds“ w​urde ebenfalls diskutiert.[19]

Das Zytomegalievirus verwendet e​in Pseudoenzym z​ur Inaktivierung v​on RIG-I u​nd somit a​ls Virulenzfaktor.[20]

Typen
TypFunktionBeispiele[1]
PseudokinasenAllosterische Regulation der entsprechenden Proteinkinase STRADα reguliert LKB1, Raf reguliert JAK1-3 und TYK2 an ihren C-terminalen Tyrosinkinase-Proteindomänen über seine KSR1/2-Domäne
PseudokinasenAllosterische Regulation anderer EnzymeVRK3 reguliert VHR
PseudokinasenProtein-Protein-InteraktionMLKL pseudokinase reguliert die Exposition der Vier-Helix-bundle-Proteindomäne und die Bindung von HSP90:Cdc37
PseudokinasenGerüstprotein von SignalkomplexenTribbles reguliert die Bindung von (C/EBPα) an die E3 Ubiquitin ligase COP1
Pseudo-HistidinkinasenProtein-Protein-InteraktionCaulobacter sp. DivL bindet phosphoryliertes DivK, wodurch DivL die Kinase CckA im Zellzyklus hemmt
Pseudophosphatasenkompetitive HemmungEGG-4/EGG-5 reguliert MBK-2, STYX konkurriert mit DUSP4 um Bindung an ERK1/2
PseudophosphatasenAllosterische Hemmung von PhosphatasenMTMR13 bindet und aktiviert MTMR2
PseudophosphatasenRegulation des ProteintransportsSTYX bindet ERK1/2 im Zellkern
PseudophosphatasenRegulation von SignalkomplexenSTYX bindet FBXW7 zur Hemmung seiner Bindung an den SCF-Ubiquitinligase-Komplex
PseudoproteasenAllosterische Regulation von ProteasencFLIP hemmt Caspase-8
PseudoproteasenProteintransportiRhom-Proteine
Pseudodeubiquitinasen (pseudoDUB)Allosterische Regulation der DUBKIAA0157 bildet einen Komplex mit DUB und BRCC36
Pseudoligasen (pseudo-Ubiquitin E2)Allosterische Regulation der E2-LigasenMms2 bindet Ubc13 und reguliert Bindungen an K63

Anwendungen

Pseudoenzyme werden a​ls therapeutische Zielstrukturen untersucht.[21][22][5]

Konferenzen und internationale Zusammenarbeit

Das Feld d​er Pseudoenzyme i​st noch jung. Die e​rste Konferenz z​um Thema Pseudoenzyme f​and im Jahre 2016 i​n Liverpool statt[23] u​nd wurde d​urch die Biochemical Society gesponsert. Die Konferenz w​ar ein Erfolg, weshalb e​ine zweite Konferenz i​m Mai 2018 stattfinden u​nd durch EMBO (European Molecular Biology Organisation) gesponsert wird.[24]

Einzelnachweise
  1. J. M. Murphy, H. Farhan, P. A. Eyers: Bio-Zombie: the rise of pseudoenzymes in biology. In: Biochemical Society transactions. Band 45, Nummer 2, April 2017, S. 537–544, doi:10.1042/BST20160400, PMID 28408493.
  2. PA Eyers, JM Murphy: The evolving world of pseudoenzymes: proteins, prejudice and zombies. In: BMC Biol.. 14, 2016, S. 98. doi:10.1186/s12915-016-0322-x.
  3. V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24, 2014, S. 489–505. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
  4. A. V. Jacobsen, J. M. Murphy: The secret life of kinases: insights into non-catalytic signalling functions from pseudokinases. In: Biochemical Society transactions. Band 45, Nummer 3, Juni 2017, S. 665–681, doi:10.1042/BST20160331, PMID 28620028.
  5. D. P. Byrne, D. M. Foulkes, P. A. Eyers: Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. In: Future medicinal chemistry. Band 9, Nummer 2, Januar 2017, S. 245–265, doi:10.4155/fmc-2016-0207, PMID 28097887.
  6. AE Todd, CA Orengo, JM Thornton: Sequence and structural differences between enzyme and nonenzyme homologs. In: Structure. 10, 2002, S. 1435–51. doi:10.1016/s0969-2126(02)00861-4.
  7. E.K. Willert, M.A. Phillips: Allosteric regulation of an essential trypanosome polyamine biosynthetic enzyme by a catalytically dead homolog. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104, 2007, S. 8275–8280. doi:10.1073/pnas.0701111104.
  8. Adrain C, Freeman M (2012) New lives for old: evolution of pseudoenzyme function illustrated by iRhoms. Nat Rev Mol Cell Biol. 13:489–98.
  9. G Manning, DB Whyte, R Martinez, T Hunter, S Sudarsanam: The protein kinase complement of the human genome. In: Science. 298, 2002, S. 1912–34. doi:10.1126/science.1075762.
  10. J Boudeau, D Miranda-Saavedra, GJ Barton, DR Alessi: Emerging roles of pseudokinases. In: Trends Cell Biol. 16, 2006, S. 443–452. doi:10.1016/j.tcb.2006.07.003.
  11. Eyers PA, Keeshan K and Kannan N (2016) Tribbles in the 21st Century: The Evolving Roles of Tribbles Pseudokinases in Biology and Disease, Trends Cell Biol.
  12. V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24, 2014, S. 489–505. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
  13. JM Murphy, PE Czabotar, JM Hildebrand, IS Lucet, JG Zhang, S Alvarez-Diaz, R Lewis, N Lalaoui, D Metcalf, AI Webb, et al.: The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism. In: Immunity. 39, 2013, S. 443–53. doi:10.1016/j.immuni.2013.06.018.
  14. MJ Wishart, JE Dixon: Gathering STYX: phosphatase-like form predicts functions for unique protein-interaction domains. In: Trends Biochem Sci. 23, 1998, S. 301–6. doi:10.1016/s0968-0004(98)01241-9.
  15. V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24, 2014, S. 489–505. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
  16. MJ Chen, JE Dixon, G Manning: Genomics and evolution of protein phosphatases. In: Sci Signal. 10, Nr. 474, 2017, S. eaag1796. doi:10.1126/scisignal.aag1796.
  17. E Zeqiraj, L Tian, CA Piggott, MC Pillon, NM Duffy, DF Ceccarelli, AF Keszei, K Lorenzen, I Kurinov, S Orlicky: Higher-order assembly of BRCC36-KIAA0157 is required for DUB activity and biological function. In: Mol Cell. 59, 2015, S. 970–83. doi:10.1016/j.molcel.2015.07.028.
  18. S Strickson, CH Emmerich, ET Goh, J Zhang, IR Kelsall, T Macartney, CJ Hastie, A Knebel, M Peggie, F Marchesi, JS Arthur, P Cohen: Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling. In: PNAS. 2017, S. 201702367. doi:10.1073/pnas.1702367114.
  19. S Aggarwal-Howarth, JD Scott: Pseudoscaffolds and anchoring proteins: the difference is in the details. In: Biochem Soc Trans. 45, 2017, S. 371–379. doi:10.1042/bst20160329.
  20. D. Kolakofsky, D. Garcin: γHV68 vGAT: a viral pseudoenzyme pimping for PAMPs. In: Molecular cell. Band 58, Nummer 1, April 2015, S. 3–4, doi:10.1016/j.molcel.2015.03.021, PMID 25839430.
  21. DM Foulkes, DP Byrne, FP Bailey, PA Eyers: Tribbles pseudokinases: novel targets for chemical biology and drug discovery?. In: Biochem Soc Trans. 43, 2015, S. 1095–103. doi:10.1042/bst20150109.
  22. DM Foulkes, DP Byrne, PA Eyers: Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. In: Future Med Chem.. 9, Nr. 2, 2017, S. 245–265.
  23. "Conferences and events | Biochemical Society - Pseudoenzymes 2016: from Signalling Mechanisms to Disease", auf Biochemistry.org, 16. Januar 2017.
  24. http://events.embo.org/coming-soon/index.php?EventID=w18-49 . Retrieved on 2017-06-27
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