Nijmegen-Breakage-Syndrom

Das Nijmegen-Breakage-Syndrom (Abkürzung: NBS; englisch: Nijmegen breakage syndrome) ist eine syndromale, seltene, angeborene Krankheit des Menschen mit einer Störung des Reparaturmechanismus der Erbsubstanz (DNA) in allen Zellen und Organen mit verstärkter Chromosomenbrüchigkeit. Es resultieren Krankheitszeichen (Symptome) wie verzögertes Wachstum und Entwicklung (auch in der Schwangerschaft), zu kleiner Kopf (Mikrozephalie), geistige Entwicklungsstörungen, Immundefekte und auch eine vermehrte Anfälligkeit gegenüber bösartigen Erkrankungen wie Leukämien, Lymphome und andere bösartigen Tumoren. Eine Heilung für das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist gegenwärtig nicht bekannt. Die Behandlung ist ausschließlich symptomatisch: etwa psychische und physische Förderungsmaßnahmen und Maßnahmen zur Verhinderung oder Bekämpfung von Infektionen. Bei Eintreten einer Krebserkrankung wird diese wie bei anderen Patienten behandelt. Problematisch ist aber, dass Patienten mit Nijmegen-Breakage-Syndrom durch die erhöhte Chromosomenbrüchigkeit eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung[1] und Zytostatika besitzen. Zum ersten Male beschrieben wurde das Nijmegen-Breakage-Syndrom 1981 in der niederländischen Stadt Nijmegen.[2]

Ursache und Pathomechanismus

Das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch eine Veränderung des Nibrin-Gens (NBS1) auf Chromosom 8 Abschnitt q21-24 bedingt ist.[3] Das Nibrin-Gen codiert für das Protein Nibrin.[4][5] Dieses ist ein Teil eines Proteinkomplexes, welcher an der DNA-Reparatur von Doppelstrangbrüchen (Schädigung beider DNA-Stränge) beteiligt ist. Zusätzlich ist Nibrin auch ein Faktor im ATM-Signalweg (vergleiche ATM-Protein und Louis-Bar-Syndrom). Zellen, welche eine Schädigung an ihrer DNA aufweisen, werden aufgrund des veränderten Nibrins nicht mehr in den programmierten Zelltod (Apoptose) geschickt.

Der autosomal-rezessive Erbgang bedeutet, dass Menschen mit nur einem veränderten (mutierten) Nibrin-Gen in aller Regel nicht erkranken. Menschen, die zwei mutierte Nibrin-Gene besitzen, erkranken am NBS.

Krankheitserscheinungen

Es gibt für das Nijmegen-Breakage-Syndrom keine Symptome, welche nur bei dieser Erkrankung vorkommen. Alle berichteten und beschriebenen Symptome können auch bei anderen Erkrankungen wie beispielsweise der Ataxia telangietactica (Louis-Bar-Syndrom, AT) oder der Fanconi-Anämie (FA) auftreten.

Als Symptome und Zeichen des Nijmegen-Breakage-Syndrom sind berichtet und beschrieben:

ein zu kleiner Kopf (Mikrozephalie)[6][7]
Fehlbildungen des Schädels und des Gesichtes, beispielsweise vogelartige Gesichtsform
Fehlbildungen des Gehirns, beispielsweise Balkenhypoplasie (Atrophie oder Aplasie des Corpus callosum)[8]
geistiger Entwicklungsrückstand
Wachstums- und Entwicklungsverzögerung (auch in der Schwangerschaft)[9]
Immundefekte[10]
gelegentlich weitere angeborene Fehlbildungen

Weiteres Zeichen für ein Nijmegen-Breakage-Syndrom ist das Auftreten von bösartigen Erkrankungen (Krebserkrankungen) bereits im Kindes- und Jugendalter.[11]

Prognose

Nur wenige am Nijmegen-Breakage-Syndrom erkrankten Menschen erreichen das Erwachsenenalter. Meist führt spätestens in der Pubertät die erhöhte Chromosomenbrüchigkeit zu einer Krebserkrankung, oft dabei zu Lymphomen.[12] Die Therapie der Lymphome und anderer Krebserkrankungen ist durch diese Brüchigkeit erschwert, da die Patienten nicht bestrahlt werden können. Auch der Einsatz von Zytostatika ist mit einem höheren Risiko verbunden als bei Menschen ohne vermehrte Chromosomenbrüchigkeit.[13][14] Bei Menschen mit Nijmegen-Breakage-Syndrom sollte auf die Durchführung von Röntgen- oder CT-Untersuchungen so oft wie irgendmöglich verzichtet werden, da jede Anwendung ionisierender Strahlung bei NBS-Patienten das Risiko für eine bleibende Schädigung einschließlich Krebserkrankung erhöht.

Einzelnachweise

R. D. Taalman, N. G. Jaspers u. a.: Hypersensitivity to ionizing radiation, in vitro, in a new chromosomal breakage disorder, the Nijmegen Breakage Syndrome. In: Mutation Research. Band 112, Nummer 1, Februar 1983, S. 23–32, ISSN 0027-5107. PMID 6828038.
C. M. Weemaes, T. W. Hustinx u. a.: A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. In: Acta paediatrica Scandinavica. Band 70, Nummer 4, Juli 1981, S. 557–564, ISSN 0001-656X. PMID 7315300.
S. Matsuura, C. Weemaes u. a.: Genetic mapping using microcell-mediated chromosome transfer suggests a locus for Nijmegen breakage syndrome at chromosome 8q21-24. In: American Journal of Human Genetics. Band 60, Nummer 6, Juni 1997, S. 1487–1494, ISSN 0002-9297. doi:10.1086/515461. PMID 9199571. PMC 1716114 (freier Volltext).
R. Varon, C. Vissinga u. a.: Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. In: Cell. Band 93, Nummer 3, Mai 1998, S. 467–476, ISSN 0092-8674. PMID 9590180.
A. Ito, H. Tauchi u. a.: Expression of full-length NBS1 protein restores normal radiation responses in cells from Nijmegen breakage syndrome patients. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 265, Nummer 3, November 1999, S. 716–721, ISSN 0006-291X. doi:10.1006/bbrc.1999.1737. PMID 10600486.
K. H. Chrzanowska, W. J. Kleijer u. a.: Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. In: American journal of medical genetics. Band 57, Nummer 3, Juli 1995, S. 462–471, ISSN 0148-7299. doi:10.1002/ajmg.1320570321. PMID 7545870. (Review).
S. Kleier, M. Herrmann u. a.: Clinical presentation and mutation identification in the NBS1 gene in a boy with Nijmegen breakage syndrome. In: Clinical genetics. Band 57, Nummer 5, Mai 2000, S. 384–387, ISSN 0009-9163. PMID 10852373.
K. H. Chrzanowska, M. Bekiesinska-Figatowska, S. Józwiak: Corpus callosum hypoplasia and associated brain anomalies in Nijmegen breakage syndrome. In: Journal of medical genetics. Band 39, Nummer 5, Mai 2002, S. E25, ISSN 1468-6244. PMID 12011166. PMC 1735117 (freier Volltext).
V. M. Der Kaloustian, A. M. Elliott, P. Eydoux: Severe intrauterine growth retardation with increased mitomycin C sensitivity, or Nijmegen breakage syndrome? In: Journal of medical genetics. Band 32, Nummer 12, Dezember 1995, S. 998, ISSN 0022-2593. PMID 8825936. PMC 1051794 (freier Volltext).
B. G. van Engelen, J. A. Hiel u. a.: Decreased immunoglobulin class switching in Nijmegen Breakage syndrome due to the DNA repair defect. In: Human immunology. Band 62, Nummer 12, Dezember 2001, S. 1324–1327, ISSN 0198-8859. PMID 11756000.
K. Seidemann, M. Tiemann u. a.: Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. In: Medical and pediatric oncology. Band 33, Nummer 6, Dezember 1999, S. 536–544, ISSN 0098-1532. PMID 10573576.
K. Seidemann, G. Henze u. a.: Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. In: Annals of Oncology Band 11 Suppl 1, 2000, S. 141–145, ISSN 0923-7534. PMID 10707797.
E. Barth, E. Demori u. a.: Anthracyclines in Nijmegen breakage syndrome. In: Medical and pediatric oncology. Band 40, Nummer 2, Februar 2003, S. 122–124, ISSN 0098-1532. doi:10.1002/mpo.10079. PMID 12461799.
L. Distel, S. Neubauer u. a.: Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome. In: Medical and pediatric oncology. Band 41, Nummer 1, Juli 2003, S. 44–48, ISSN 0098-1532. doi:10.1002/mpo.10275. PMID 12764742.

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[PMID6828038-1] R. D. Taalman, N. G. Jaspers u. a.: Hypersensitivity to ionizing radiation, in vitro, in a new chromosomal breakage disorder, the Nijmegen Breakage Syndrome. In: Mutation Research. Band 112, Nummer 1, Februar 1983, S. 23–32, ISSN 0027-5107. PMID 6828038.

[PMID7315300-2] C. M. Weemaes, T. W. Hustinx u. a.: A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. In: Acta paediatrica Scandinavica. Band 70, Nummer 4, Juli 1981, S. 557–564, ISSN 0001-656X. PMID 7315300.

[PMID9199571-3] S. Matsuura, C. Weemaes u. a.: Genetic mapping using microcell-mediated chromosome transfer suggests a locus for Nijmegen breakage syndrome at chromosome 8q21-24. In: American Journal of Human Genetics. Band 60, Nummer 6, Juni 1997, S. 1487–1494, ISSN 0002-9297. doi:10.1086/515461. PMID 9199571. PMC 1716114 (freier Volltext).

[PMID9590180-4] R. Varon, C. Vissinga u. a.: Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. In: Cell. Band 93, Nummer 3, Mai 1998, S. 467–476, ISSN 0092-8674. PMID 9590180.

[PMID10600486-5] A. Ito, H. Tauchi u. a.: Expression of full-length NBS1 protein restores normal radiation responses in cells from Nijmegen breakage syndrome patients. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 265, Nummer 3, November 1999, S. 716–721, ISSN 0006-291X. doi:10.1006/bbrc.1999.1737. PMID 10600486.

[PMID7545870-6] K. H. Chrzanowska, W. J. Kleijer u. a.: Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. In: American journal of medical genetics. Band 57, Nummer 3, Juli 1995, S. 462–471, ISSN 0148-7299. doi:10.1002/ajmg.1320570321. PMID 7545870. (Review).

[PMID10852373-7] S. Kleier, M. Herrmann u. a.: Clinical presentation and mutation identification in the NBS1 gene in a boy with Nijmegen breakage syndrome. In: Clinical genetics. Band 57, Nummer 5, Mai 2000, S. 384–387, ISSN 0009-9163. PMID 10852373.

[PMID12011166-8] K. H. Chrzanowska, M. Bekiesinska-Figatowska, S. Józwiak: Corpus callosum hypoplasia and associated brain anomalies in Nijmegen breakage syndrome. In: Journal of medical genetics. Band 39, Nummer 5, Mai 2002, S. E25, ISSN 1468-6244. PMID 12011166. PMC 1735117 (freier Volltext).

[PMID8825936-9] V. M. Der Kaloustian, A. M. Elliott, P. Eydoux: Severe intrauterine growth retardation with increased mitomycin C sensitivity, or Nijmegen breakage syndrome? In: Journal of medical genetics. Band 32, Nummer 12, Dezember 1995, S. 998, ISSN 0022-2593. PMID 8825936. PMC 1051794 (freier Volltext).

[PMID11756000-10] B. G. van Engelen, J. A. Hiel u. a.: Decreased immunoglobulin class switching in Nijmegen Breakage syndrome due to the DNA repair defect. In: Human immunology. Band 62, Nummer 12, Dezember 2001, S. 1324–1327, ISSN 0198-8859. PMID 11756000.

[PMID10573576-11] K. Seidemann, M. Tiemann u. a.: Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. In: Medical and pediatric oncology. Band 33, Nummer 6, Dezember 1999, S. 536–544, ISSN 0098-1532. PMID 10573576.

[PMID10707797-12] K. Seidemann, G. Henze u. a.: Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. In: Annals of Oncology Band 11 Suppl 1, 2000, S. 141–145, ISSN 0923-7534. PMID 10707797.

[PMID12461799-13] E. Barth, E. Demori u. a.: Anthracyclines in Nijmegen breakage syndrome. In: Medical and pediatric oncology. Band 40, Nummer 2, Februar 2003, S. 122–124, ISSN 0098-1532. doi:10.1002/mpo.10079. PMID 12461799.

[PMID12764742-14] L. Distel, S. Neubauer u. a.: Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome. In: Medical and pediatric oncology. Band 41, Nummer 1, Juli 2003, S. 44–48, ISSN 0098-1532. doi:10.1002/mpo.10275. PMID 12764742.