Hereditäres Angioödem
Das hereditäre Angioödem (englisch hereditary angioedema, HAE; veraltet „hereditäres angioneurotisches Ödem“, HANE) ist eine seltene Erbkrankheit, bei welcher aber etwa 20 % Spontanmutationen (de-novo-Mutationen) anzunehmen sind und bei der es zu immer wiederkehrenden Schwellungen (Angioödemen) der Haut, Schleimhäute und an inneren Organen kommt, die unter Umständen lebensbedrohlich sein können. Man schätzt, dass etwa einer unter 50.000 Menschen betroffen ist, jedoch liegt die Dunkelziffer wahrscheinlich deutlich höher. Meist zeigen sich die Symptome schon in den ersten beiden Lebensjahrzehnten, wobei Männer und Frauen etwa gleich häufig erkranken. Zu unterscheiden ist dieses bradykininvermittelte Krankheitsbild vom histaminvermittelten Angioödem.[1]
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| D84.1 | Defekte im Komplementsystem, inkl. C1-Esterase-Inhibitor[C1-INH]-Mangel |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Krankheitsbild
Die Angioödeme der Haut sind meist wenig oder nicht gerötet und jucken typischerweise nicht. Sie treten meistens an der Haut oder den Schleimhäuten des Gesichts, insbesondere im Lippenbereich, den Extremitäten oder den Genitalien auf und können entstellend oder funktionseinschränkend sein. Schwellungen im Magen-Darm-Trakt äußern sich oft als schmerzhafte, kolikartige Krämpfe. Da das HAE eine seltene Erkrankung ist, werden diese Symptome häufig auch von ärztlicher Seite häufig mit denen einer Kolik oder Blinddarmentzündung verwechselt. Besonders gefährlich sind Schwellungen im Bereich der oberen Atemwege (Kehlkopf, Nase, Zunge), die unbehandelt lebensbedrohlich werden können. Jeder dritte Betroffene erleidet mindestens eine solche Attacke in seinem Leben.
Die Beschwerden treten wiederkehrend auf und sind von unterschiedlich langen beschwerdefreien Intervallen unterbrochen. Eine Vorhersage, wo und wann das nächste Ödem auftreten wird, ist nicht möglich. Die meisten Patienten erleiden gelegentlich eine Attacke, aber es gibt auch Fälle, in denen das wöchentlich bzw. nur ein- oder zweimal im Jahr geschieht. Die Auslöser können verschiedener Art sein, wie etwa Infektionen, kleine Verletzungen, mechanische Reizungen, Operationen oder Stress, die Mehrzahl der Schwellungen jedoch entsteht spontan. Ein Angioödem entwickelt sich meist innerhalb einiger Stunden und klingt dann im Verlauf von 2–5 Tagen wieder ab.[2]
Ursachen
Ursache des hereditären Angioödems ist ein genetischer Defekt, der zu einem Mangel an C1-Inhibitor (C1-INH) führt. Mehr als 500 Mutationen sind bekannt. Dabei stellt der Körper entweder zu wenig von diesem Protein her (Typ-1-HAE, 85 % d.F.) oder es ist nicht funktionsfähig (Typ-2-HAE, 15 % d.F.). C1-INH besitzt eine regulierende Funktion in zwei lebenswichtigen Systemen des Körpers: im Kontaktsystem und im Komplementsystem der Immunabwehr. Im Falle des HAE kommt es durch die fehlende Regulation von Kallikrein und Faktor XIIa durch C1-INH zu exzessiver Bildung des Peptids Bradykinin. Das Peptid bewirkt über den Bradykininrezeptor 2 am Endothel eine Permeabilitätserhöhung der Blutgefäße, was zum Austritt von Flüssigkeit aus den Gefäßen ins Gewebe führt. Gleichzeitig erweitert es die Gefäße und löst Kontraktionen der glatten Muskulatur aus.
Autoimmunprozesse können ebenfalls zu einem C1-INH-Mangel führen. Im Gegensatz zum erblichen spricht man dann von einem erworbenen Angioödem (acquired angioedema, AAE). Auch ACE-Hemmer zur Blutdrucksenkung können schwere Ödemattacken auslösen, da sie den Bradykinin-Abbau beeinflussen.
Erstmals im Jahr 2001 wurde über eine sehr seltene Form des HAE berichtet, die mit normalem C1-INH-Spiegel und -Funktion einhergeht. Mittlerweile wurden verschiedene Mutationen als ursächlich identifiziert (Faktor XII, Plasminogen, Angiopoietin, Kininogen). Es wird vermutet, dass diese Mutationen auf verschiedenen Wegen zu einer erhöhten Bildung von Bradykinin beitragen, bzw. die Wirksamkeit des Bradykinins am Rezeptor erhöhen.[3]
Diagnose
Die Erkrankung wird oft lange Zeit nicht erkannt, da die Symptome denen häufigerer Erkrankungen wie einer Allergie oder einer Darmkolik gleichen. Wichtige Hinweise auf das mögliche Vorliegen eines HAE sind: Das Nichtansprechen eines akuten Angioödems auf Antihistaminika oder Kortisonpräparate, erstmaliges Auftreten der Beschwerden im Kindes- oder Jugendalter, wiederkehrende schmerzhafte Bauchbeschwerden, weitere Betroffene in der Familie (positive Familienanamnese). Die Diagnose wird letztlich durch eine Laboranalyse gestellt. Typisch für das Vorliegen eines HAE ist ein deutlich erniedrigter Wert für die Funktion des C1-INH, und beim Typ 1 auch der Konzentration des C1-INH. Der Komplementfaktor C4 wird aufgrund der fehlenden Regulation durch C1-INH ständig überaktiv verbraucht und deswegen oft erniedrigt gemessen.[4]
Therapieformen
Akuttherapie
Ziel der Akuttherapie ist es, die Angioödementwicklung so rasch wie möglich zu stoppen, was insbesondere bei den Attacken im Kehlkopfbereich lebensrettend sein kann. Es stehen verschiedene C1-INH-Konzentrate zur Verfügung (Handelsnamen: Berinert, Cinryze aus Spenderplasma oder Ruconest, rekombinant hergestellt), die intravenös verabreicht werden. Alternativ steht mit Icatibant ein subkutan applizierbarer Bradykinin-Antagonist zur Verfügung. Im Notfall kann auch frisch eingefrorenes Blutplasma verwendet werden, das ebenfalls C-1-INH enthält. Ausschließlich in den USA zugelassen ist der Kallikreininhibitor Ecallantide. In vielen Ländern stehen den Patienten nur eine eingeschränkte Auswahl an Therapien zur Verfügung.[5]
Bei Lebensgefahr und nicht vorhandener spezifischer medikamentöser Therapie ist eine Tracheotomie zu erwägen.
Langzeitprophylaxe
Bei Patienten mit häufigen Attacken, eingeschränkter Lebensqualität oder fehlender Krankheitskontrolle durch die Bedarfstherapie sollte eine Langzeitprophylaxe in Erwägung gezogen werden. Zugelassen hierfür sind in Deutschland C1-INH-Konzentrate (i.v. und s.c.) und der Kallikreinantikörper Lanadelumab.[6][7] In der Vergangenheit wurden häufig männliche Geschlechtshormone (Androgene) eingesetzt, die über einen bisher ungeklärten Mechanismus die Produktion von C1-INH in der Leber erhöhen. Bei Kindern ist der Einsatz von Androgenen kontraindiziert, ebenso in der Schwangerschaft bzw. bei Frauen mit Kinderwunsch. Das mehrfache Auftreten von Lebertumoren unter dem Androgen Danazol führte dazu, dass die Substanz Anfang 2005 in Deutschland vom Markt genommen wurde. ACE-Hemmer sollten durch Antihypertensiva ersetzt werden, welche Bradykinin nicht ansteigen lassen.[8]
Kurzzeitprophylaxe
Die Kurzzeitprophylaxe wird normalerweise vor einer Operation oder einer Zahnbehandlung durchgeführt. In Deutschland wird hierfür C1-INH-Konzentrat 1-1½ Stunden vor dem Eingriff gegeben. In Ländern, in denen kein C1-Inhibitor Konzentrat zur Prophylaxe zur Verfügung steht, wird eine Hochdosis-Behandlung mit Androgenen über fünf bis sieben Tage durchgeführt.
Neue therapeutische Entwicklungen
In der klinischen Entwicklung befinden sich zurzeit mehrere neue Wirkstoffe, die auf verschiedenen Wegen in den Krankheitsprozess eingreifen. Dazu gehören etwa verschiedene orale Kallikrein-Inhibitoren oder ein Antikörper gegen Faktor XIIa. Erste Forschungen gibt es zu Oligonukleotiden (Präkallikreintranslationshemmung durch Antisense-RNA) und Gentherapie.[9]
Literatur
- Hereditäres Angioödem. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
- Aygören-Pürsün, E. & Bork, K. Internist (2019) 60: 987. https://doi.org/10.1007/s00108-019-0644-1
- Leitlinie: Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel, Allergo J Int 2019; 28: 16–29; https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/061-029l_S1_Hereditaeres-Angiooedem-durch-C1-Inhibitor-Mangel_2019-01.pdf
Einzelnachweise
- H. Longhurst, M. Cicardi: Hereditary angio-oedema. In: Lancet, 2012 Feb 4, 379(9814), S. 474–481.
- Emel Aygören-Pürsün, Konrad Bork: Hereditäres Angioödem. In: Der Internist. Band 60, Nr. 9, September 2019, ISSN 0020-9554, S. 987–995, doi:10.1007/s00108-019-0644-1 (springer.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- Markus Magerl, Anastasios E. Germenis, Coen Maas, Marcus Maurer: Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor. In: Immunology and Allergy Clinics of North America. Band 37, Nr. 3, August 2017, S. 571–584, doi:10.1016/j.iac.2017.04.004 (elsevier.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- M. Maurer, M. Magerl, I. Ansotegui, E. Aygören-Pürsün, S. Betschel: The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update. In: Allergy. Band 73, Nr. 8, August 2018, S. 1575–1596, doi:10.1111/all.13384 (wiley.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- Jonathan A. Bernstein: On-demand Therapy for Hereditary Angioedema. In: Immunology and Allergy Clinics of North America. Band 33, Nr. 4, November 2013, S. 487–494, doi:10.1016/j.iac.2013.07.004 (elsevier.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- Timothy Craig, Bruce Zuraw, Hilary Longhurst, Marco Cicardi, Konrad Bork: Long-Term Outcomes with Subcutaneous C1-Inhibitor Replacement Therapy for Prevention of Hereditary Angioedema Attacks. In: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. Band 7, Nr. 6, Juli 2019, S. 1793–1802.e2, doi:10.1016/j.jaip.2019.01.054 (elsevier.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- Aleena Banerji, Marc A. Riedl, Jonathan A. Bernstein, Marco Cicardi, Hilary J. Longhurst: Effect of Lanadelumab Compared With Placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks: A Randomized Clinical Trial. In: JAMA. Band 320, Nr. 20, 27. November 2018, ISSN 0098-7484, S. 2108, doi:10.1001/jama.2018.16773, PMID 30480729, PMC 6583584 (freier Volltext) – (jamanetwork.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- V. Zampeli, M. Magerl: Prophylaxe von Angioödemen. In: Der Hautarzt. Band 70, Nr. 2, Februar 2019, ISSN 0017-8470, S. 107–115, doi:10.1007/s00105-018-4345-9 (springer.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
- Francesca Perego, Maddalena A. Wu, Anna Valerieva, Sonia Caccia, Chiara Suffritti: Current and emerging biologics for the treatment of hereditary angioedema. In: Expert Opinion on Biological Therapy. Band 19, Nr. 6, 3. Juni 2019, ISSN 1471-2598, S. 517–526, doi:10.1080/14712598.2019.1595581 (tandfonline.com [abgerufen am 12. Februar 2020]).
