Funktionelle Selektivität

Funktionelle Selektivität bezeichnet in der Pharmakologie das Phänomen, dass biologisch wirksame Substanzen (Wirkstoffe, Liganden) nach deren Bindung an einen Rezeptor bevorzugt einen von mehreren möglichen Signaltransduktionswegen aktivieren können.[1] Dieses Phänomen kann prinzipiell an allen Rezeptoren beobachtet werden, die mindestens zwei verschiedene Signaltransduktionswege gekoppelt sind. Funktionelle Selektivität konnte für verschiedene Liganden an nukleären Hormonrezeptoren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren beobachtet werden.

Die Beobachtung einer funktionellen Selektivität eines Liganden kann dabei kausal auf die Unterschiedlichkeit der untersuchten Effekte (z. B. schnell oder langsam einsetzende Effekte), unterschiedlich starke Expression und Aktivität des Rezeptorproteins oder auf Eigenschaften des Liganden selbst zurückgeführt werden.[2] Im letzteren Fall spricht man auch von biased agonism, agonist-selective trafficking of stimulus oder ligand-selective agonism.

Rezeptor-Oligomere

Ein Grund für die Erscheinung der funktionellen Selektivität liegt in der Diversität der Aggregationsformen von Rezeptoren. Physische Interaktionen von Rezeptorproteinen mit weiteren Proteinen können Konformationsänderungen der Tertiärgestalt des Rezeptors verursachen. Diese Änderung der Gesamtgestalt eines Rezeptors wiederum kann sich auf die Affinität zu G-Proteinen und auf die übrige Signaltransduktion auswirken. Ein Beispiel für diese Rezeptor-Protein-Interaktionen sind Rezeptor-Oligomere.[3][4] Beispiele für das selektive Ansprechen von Signalwegen in Abhängigkeit vom Ansprechen unterschiedlicher Rezeptoraggregate sind bekannt. So führt die Stimulation des 5-HT2A-Protomers im 5-HT2A-mGlu2-Rezeptorkomplex zu psychedelischen Effekten, die bei alleiniger Stimulation des monomeren 5-HT2A-Rezeptors nicht auftreten; entsprechend sind unterschiedliche G-Proteine involviert.[5][6][7][8] Diese funktionelle Selektivität ist auch der Grund, weshalb der endogene Transmitter Serotonin Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation auslöst aber nicht psychedelisch wirkt. Lisurid, das sich am 5-HT2AR-Monomer als Agonist verhält, antagonisiert kompetitiv Effekte von LSD und dürfte daher als Protomer-Antagonist des 5-HT2A-mGluR-Heteromers zu betrachten sein.[9] Darüber hinaus können Wirkstoffe den Aggregationsstatus von Rezeptoren beeinflussen. Die ligandinduzierte Änderung der Rezeptortertiärstruktur kann sich auf die Rezeptor-Rezeptor-Affinität auswirken und kann dabei Assoziation oder Dissoziation von Rezeptoren bzw. Protomeren befördern. Die Antidepressiva Desipramin and Citalopram befördern die Heteromerisierung von Sst5- mit Dopamin-D2-Rezeptoren, wobei der zugrundeliegende Mechanismus noch unbekannt bleibt, da diese Wirkstoffe keine klassischen Bindungspartner dieser Rezeptoren sind. Im genannten Beispiel verändern sich mit verändertem Aggregationsgrad auch die Signalwege.[10]

Einzelnachweise

J. D. Urban u. a.: Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (1) 2007, S. 1–13. PMID 16803859.
T. Kenakin: Functional selectivity through protean and biased agonism: who steers the ship? In: Molecular Pharmacology. 72 (6) 2007, S. 1393–1401. PMID 17901198.
R. Rozenfeld, L. A. Devi: Exploring a role for heteromerization in GPCR signalling specificity. In: Biochem J. Band 433, Nr. 1, 2011, S. 11–18, doi:10.1042/BJ20100458, PMID 21158738, PMC 3115900 (freier Volltext).
J. González-Maeso, S. C. Sealfon: Functional selectivity in GPCR heterocomplexes. In: Mini-Rev Med Chem. Band 12, 2012, S. 851. PMID 22681249.
J. L. Moreno u. a.: Identification of Three Residues Essential for 5-Hydroxytryptamine 2A-Metabotropic Glutamate 2 (5-HT2A•mGlu2) Receptor Heteromerization and Its Psychoactive Behavioral Function. In: J Biol Chem. Band 287, 2012, S. 44301. PMID 23129762.
J. L. Moreno, T. Holloway, L. Albizu; S. C. Sealfon, J. González-Maeso: Metabotropic glutamate mGlu2 receptor is necessary for the pharmacological and behavioral effects induced by hallucinogenic 5-HT2A receptor agonists. In: Neurosci. Lett. Band 493, Nr. 3, 2011, S. 76–79, doi:10.1016/j.neulet.2011.01.046, PMID 21276828, PMC 3064746 (freier Volltext).
I. Raote, A. Bhattacharya, M. M. Panicker: Serotonin 2A (5-HT2A) Receptor Function: Ligand-Dependent Mechanisms and Pathways. In: A. Chattopadhyay (Hrsg.): Serotonin Receptors in Neurobiology. CRC Press, 2007, Kapitel 6. PMID 21204452
J. González-Maeso, R. L. Ang, T. Yuen u. a.: Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. In: Nature. Band 452, Nr. 7183, 2008, S. 93–97, doi:10.1038/nature06612, PMID 18297054, PMC 2743172 (freier Volltext).
J. González-Maeso u. a.: Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT(2A) receptor-mediated signaling pathways to affect behavior. In: Neuron. Band 53, 2007, S. 439. PMID 17270739.
K. Szafran, S. Lukasiewicz, A. Faron-Górecka u. a.: Antidepressant drugs promote the heterodimerization of the dopamine D2 and somatostatin Sst5 receptors - fluorescence in vitro studies. In: Pharmacol Rep. Band 64, Nr. 5, 2012, S. 1253–1258, PMID 23238481.

Literatur

S. Maudsley, S. A. Patel, S. S. Park, L. M. Luttrell, B. Martin: Functional signaling biases in G protein-coupled receptors: Game Theory and receptor dynamics. In: Mini Rev Med Chem. Band 12, 2012, S. 831. PMID 22681251
E. Goupil, S. A. Laporte, T. E. Hébert: Functional selectivity in GPCR signaling: understanding the full spectrum of receptor conformations. In: Mini Rev Med Chem. Band 12, 2012, S. 817. PMID 22681252
G. J. Digby, P. J. Conn, C. W. Lindsley: Orthosteric- and allosteric-induced ligand-directed trafficking at GPCRs. In: Curr Opin Drug Discov Devel. Band 13, 2010, S. 587. PMID 20812150

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[1] J. D. Urban u. a.: Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (1) 2007, S. 1–13. PMID 16803859.

[2] T. Kenakin: Functional selectivity through protean and biased agonism: who steers the ship? In: Molecular Pharmacology. 72 (6) 2007, S. 1393–1401. PMID 17901198.

[3] R. Rozenfeld, L. A. Devi: Exploring a role for heteromerization in GPCR signalling specificity. In: Biochem J. Band 433, Nr. 1, 2011, S. 11–18, doi:10.1042/BJ20100458, PMID 21158738, PMC 3115900 (freier Volltext).

[4] J. González-Maeso, S. C. Sealfon: Functional selectivity in GPCR heterocomplexes. In: Mini-Rev Med Chem. Band 12, 2012, S. 851. PMID 22681249.

[5] J. L. Moreno u. a.: Identification of Three Residues Essential for 5-Hydroxytryptamine 2A-Metabotropic Glutamate 2 (5-HT2A•mGlu2) Receptor Heteromerization and Its Psychoactive Behavioral Function. In: J Biol Chem. Band 287, 2012, S. 44301. PMID 23129762.

[6] J. L. Moreno, T. Holloway, L. Albizu; S. C. Sealfon, J. González-Maeso: Metabotropic glutamate mGlu2 receptor is necessary for the pharmacological and behavioral effects induced by hallucinogenic 5-HT2A receptor agonists. In: Neurosci. Lett. Band 493, Nr. 3, 2011, S. 76–79, doi:10.1016/j.neulet.2011.01.046, PMID 21276828, PMC 3064746 (freier Volltext).

[7] I. Raote, A. Bhattacharya, M. M. Panicker: Serotonin 2A (5-HT2A) Receptor Function: Ligand-Dependent Mechanisms and Pathways. In: A. Chattopadhyay (Hrsg.): Serotonin Receptors in Neurobiology. CRC Press, 2007, Kapitel 6. PMID 21204452

[8] J. González-Maeso, R. L. Ang, T. Yuen u. a.: Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. In: Nature. Band 452, Nr. 7183, 2008, S. 93–97, doi:10.1038/nature06612, PMID 18297054, PMC 2743172 (freier Volltext).

[9] J. González-Maeso u. a.: Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT(2A) receptor-mediated signaling pathways to affect behavior. In: Neuron. Band 53, 2007, S. 439. PMID 17270739.

[10] K. Szafran, S. Lukasiewicz, A. Faron-Górecka u. a.: Antidepressant drugs promote the heterodimerization of the dopamine D2 and somatostatin Sst5 receptors - fluorescence in vitro studies. In: Pharmacol Rep. Band 64, Nr. 5, 2012, S. 1253–1258, PMID 23238481.