Kunitz-Domäne

Kunitz-Domänen s​ind Proteasen hemmende Proteindomänen v​on Protease-Inhibitoren d​es Kunitz-Typs, w​ie beispielsweise d​em Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor (BPTI, Aprotinin), d​em Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), d​em Alzheimer Amyloid β-Protein Precursor (APPI) u​nd dem Inter-α-Trypsin Inhibitor. Kunitz-Domänen, d​ie eine Länge v​on etwa 60 Aminosäuren haben, stellen selbst stabile Proteine d​ar und können Proteasen, w​ie beispielsweise Trypsin, Chymotrypsin u​nd Kallikrein, hemmen. Daher s​ind Kunitz-Domänen e​in beliebtes Grundgerüst für d​ie Entwicklung n​euer Arzneistoffe. Mit Ecallantid w​urde 2009 i​n den USA d​as erste Kunitz-Domänenpeptid a​ls Arzneimittel zugelassen.[1]

Strukturmodell einer Kunitz-Domäne basierend auf Kristallstrukturdaten (nach PDB 1KTH)

Arzneistoffentwicklung

Das Interesse der pharmazeutischen Industrie an Kunitz-Domänen zur Entwicklung von Biopharmazeutika basiert auf deren Fähigkeit, Proteinstrukturen selektiv zu erkennen. Diese mit anderen Antikörpermimetika gemeinsame Eigenschaft wird von deren Fähigkeit der Bindung im aktiven Zentrum eines Enzyms, verbunden mit einer kompetitiven, reversiblen Hemmung, ergänzt. Mit Hilfe von Displaytechniken, wie dem Phagendisplay, werden aus Molekülbibliotheken, die über 10 Millionen verschiedene Varianten von Kunitz-Domänen enthalten, geeignete Domänen selektiert. Nach einer Charakterisierung und Optimierung selektierter Domänen kann eine großtechnische Herstellung mit Hilfe in der Biotechnologie gebräuchlicher Produktionsorganismen erfolgen. Auf diese Weise konnten beispielsweise der Kallikrein-Inhibitor Ecallantid und der Neutrophile-Elastase-Hemmer Depelestat gefunden werden.

Einzelnachweise
  1. Dyax Corp.: Full prescibing information Kalbitor (PDF; 169 kB) 2009. Abgerufen am 2. Mai 2010.

Literatur
  • Nixon AE, Wood CR: Engineered protein inhibitors of proteases. In: Curr Opin Drug Discov Devel. 9, Nr. 2, März 2006, S. 261–8. PMID 16566296.
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