Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer

Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer (eCBRIs von englisch endocannabinoid reuptake inhibitors) ist die Bezeichnung für Substanzen, die seit ca. 2000 gesucht wurden, um erwünschte Effekte von körpereigenen Cannabinoiden – etwa bei der Schmerztherapie – zu verstärken.

Vorbild hierfür waren die Erfolge bei klassischen Neurotransmittern, wie etwa beim Einsatz von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Da sich jedoch die Mechanismen von klassischen Neurotransmittern und Endocannabinoiden in vielfacher Hinsicht fundamental unterscheiden, erwies sich die Suche nach möglichen Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmern als äußerst komplex.

Zwar wurden bald Substanzen gefunden, die verstärkende Effekte hatten, es blieb jedoch umstritten, ob es überhaupt ein Transportsystem für Endocannabinoide gibt, das eventuell durch die Substanzen gehemmt wird. Endocannabinoide benötigen – im Gegensatz zu klassischen Neurotransmittern – keine Transporter in der Zellmembran einer Nervenzelle. Es wurde jedoch vermutet, dass es in der Zelle Transporter geben könnte, die Endocannabinoide von der Innenseite der Zellmembrane ins Zellinnere abtransportierten und dadurch die Aufnahme in die Zelle – zwecks dortigen Abbaus – unterstützten. Die Hemmung eines solchen Transporters, würde die Menge der Endocannabinoide als Signalgeber (an der Synapse) und damit ihre neuroaktive Wirkung erhöhen.

2009 wurde erstmals ein Kandidat für solch einen intrazellulären Transporter gefunden. 2013 stellte sich jedoch heraus, dass es sich dabei nicht um den erwarteten Transporter handelte.[1] Gegenwärtig (Stand Februar 2016) ist völlig offen, ob es ein Transportsystem für Endocannabinoide überhaupt gibt.

Wirkstoffe

Substanzen, die bei Ratten und Mäusen die Wirkung von Endocannabinoiden partiell verstärkten und zeitweilig als mögliche Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer angesehen wurden, sind N-Arachidonoylphenolamin (AM404),[2] VDM-11, LY-2183240,[3] URB597, AM1172,[4] O-2093, OMDM-2, UCM-707, Guineensin,[5] WOBE437 und RX-055.[6][7]

Siehe auch

Endocannabinoid-System

Einzelnachweise

K. Leung, M. W. Elmes, S. T. Glaser, D. G. Deutsch, M. Kaczocha: Role of FAAH-like anandamide transporter in anandamide inactivation. In: PloS one. Band 8, Nummer 11, 2013, S. e79355, doi:10.1371/journal.pone.0079355, PMID 24223930, PMC 3817039 (freier Volltext).
B. Costa, D. Siniscalco, A. E. Trovato, F. Comelli, M. L. Sotgiu, M. Colleoni, S. Maione, F. Rossi, G. Giagnoni: AM404, an inhibitor of anandamide uptake, prevents pain behaviour and modulates cytokine and apoptotic pathways in a rat model of neuropathic pain. In: British journal of pharmacology. Band 148, Nummer 7, August 2006, S. 1022–1032, doi:10.1038/sj.bjp.0706798, PMID 16770320, PMC 1751928 (freier Volltext).
S. A. Moore, G. G. Nomikos, A. K. Dickason-Chesterfield, D. A. Schober, J. M. Schaus, B. P. Ying, Y. C. Xu, L. Phebus, R. M. Simmons, D. Li, S. Iyengar, C. C. Felder: Identification of a high-affinity binding site involved in the transport of endocannabinoids. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 102, Nummer 49, Dezember 2005, S. 17852–17857, doi:10.1073/pnas.0507470102, PMID 16314570, PMC 1295594 (freier Volltext).
S. T. Glaser, M. Kaczocha, D. G. Deutsch: Anandamide transport: a critical review. In: Life sciences. Band 77, Nummer 14, August 2005, S. 1584–1604, doi:10.1016/j.lfs.2005.05.007, PMID 15979096.
S. Nicolussi, J. M. Viveros-Paredes, M. S. Gachet, M. Rau, M. E. Flores-Soto, M. Blunder, J. Gertsch: Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice. In: Pharmacological research. Band 80, Februar 2014, S. 52–65, doi:10.1016/j.phrs.2013.12.010, PMID 24412246.
A. Chicca, S. Nicolussi, R. Bartholomäus, M. Blunder, A. Aparisi Rey, V. Petrucci, I. D. Reynoso-Moreno, J. M. Viveros-Paredes, M. Dalghi Gens, B. Lutz, H. B. Schiöth, M. Soeberdt, C. Abels, R. P. Charles, K. H. Altmann, J. Gertsch: Chemical probes to potently and selectively inhibit endocannabinoid cellular reuptake. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 114, Nummer 25, 06 2017, S. E5006–E5015, doi:10.1073/pnas.1704065114, PMID 28584105, PMC 5488949 (freier Volltext).
Nicolussi S, Chicca A, Soeberdt M, Abels C, Viveros, Paredes JM, Aparisi-Rey A, Lutz B, Gertsch J. WOBE437 - Prototype of a novel class of potent, selective endocannabinoid reuptake inhibitors. BPS 6th Eur Workshop on Cannabinoid Research 2013.

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[PMID24223930-1] K. Leung, M. W. Elmes, S. T. Glaser, D. G. Deutsch, M. Kaczocha: Role of FAAH-like anandamide transporter in anandamide inactivation. In: PloS one. Band 8, Nummer 11, 2013, S. e79355, doi:10.1371/journal.pone.0079355, PMID 24223930, PMC 3817039 (freier Volltext).

[pmid16770320-2] B. Costa, D. Siniscalco, A. E. Trovato, F. Comelli, M. L. Sotgiu, M. Colleoni, S. Maione, F. Rossi, G. Giagnoni: AM404, an inhibitor of anandamide uptake, prevents pain behaviour and modulates cytokine and apoptotic pathways in a rat model of neuropathic pain. In: British journal of pharmacology. Band 148, Nummer 7, August 2006, S. 1022–1032, doi:10.1038/sj.bjp.0706798, PMID 16770320, PMC 1751928 (freier Volltext).

[3] S. A. Moore, G. G. Nomikos, A. K. Dickason-Chesterfield, D. A. Schober, J. M. Schaus, B. P. Ying, Y. C. Xu, L. Phebus, R. M. Simmons, D. Li, S. Iyengar, C. C. Felder: Identification of a high-affinity binding site involved in the transport of endocannabinoids. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 102, Nummer 49, Dezember 2005, S. 17852–17857, doi:10.1073/pnas.0507470102, PMID 16314570, PMC 1295594 (freier Volltext).

[4] S. T. Glaser, M. Kaczocha, D. G. Deutsch: Anandamide transport: a critical review. In: Life sciences. Band 77, Nummer 14, August 2005, S. 1584–1604, doi:10.1016/j.lfs.2005.05.007, PMID 15979096.

[5] S. Nicolussi, J. M. Viveros-Paredes, M. S. Gachet, M. Rau, M. E. Flores-Soto, M. Blunder, J. Gertsch: Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice. In: Pharmacological research. Band 80, Februar 2014, S. 52–65, doi:10.1016/j.phrs.2013.12.010, PMID 24412246.

[6] A. Chicca, S. Nicolussi, R. Bartholomäus, M. Blunder, A. Aparisi Rey, V. Petrucci, I. D. Reynoso-Moreno, J. M. Viveros-Paredes, M. Dalghi Gens, B. Lutz, H. B. Schiöth, M. Soeberdt, C. Abels, R. P. Charles, K. H. Altmann, J. Gertsch: Chemical probes to potently and selectively inhibit endocannabinoid cellular reuptake. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 114, Nummer 25, 06 2017, S. E5006–E5015, doi:10.1073/pnas.1704065114, PMID 28584105, PMC 5488949 (freier Volltext).

[7] Nicolussi S, Chicca A, Soeberdt M, Abels C, Viveros, Paredes JM, Aparisi-Rey A, Lutz B, Gertsch J. WOBE437 - Prototype of a novel class of potent, selective endocannabinoid reuptake inhibitors. BPS 6th Eur Workshop on Cannabinoid Research 2013.