Urofuransäuren

Urofuransäuren (engl. urofuran acids) sind eine Gruppe von Dicarbonsäuren, die einen Furanring enthalten und als Stoffwechselprodukt der Furanfettsäuren entstehen.

Die allgemeine Struktur der Urofuransäuren mit R = H oder R = CH₃

Vorkommen und Entstehung

Die kurzkettigeren Urofuransäuren finden sich im tierischen und menschlichen Blut, sowie im Harn (Namensherkunft).[1]

Physiologie

Im Fall einer Urämie sammeln sich Urofuransäuren, insbesondere 3-Carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionsäure (CMPF, in der Grafik n und m = 2, R = CH₃), im Blut an. Durch die starke Bindung an Humanalbumin[2] lässt sich dieses Stoffwechselprodukt auch per Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernen.[3] Mittels Peritonealdialyse kann CMPF aus dem Blut entfernt werden.[4] CMPF ist der Hauptinhibitor für proteinbindende Wirkstoffe und ein urämisches Toxin.[5][6] Es inhibiert direkt die Organischen Anionentransporter Typ 1 und Typ 2 (OAT1, OAT2), wodurch der Transport beziehungsweise die Ausscheidung verschiedener Arzneimittel und endogener organischer Säuren gestört wird.[7] Zu diesen endogenen Säuren gehört beispielsweise Thyroxin (T₄).[8] Bei Patienten mit Urämie finden sich bis zu 0,2 mMol/l CMPF im Serum.[9] Die Bindungskonstante K_a von CMPF an Albumin beträgt 1,3x10⁷ Mol⁻¹.[10] Es bildet dabei 1:1-Komplexe, speziell an der Bindungsstelle 1 des Albumins.[11][12][13]

Entdeckung

Die Urofuransäuren wurden 1979[14] von den österreichischen Chemikern Michael und Gerhard Spiteller an der Universität Bayreuth als Stoffwechselprodukt der Furanfettsäuren im Harn entdeckt.[15]

Weiterführende Literatur

T. Nishio, N. Takamura, R. Nishii, J. Tokunaga, M. Yoshimoto, K. Kawai: Influences of haemodialysis on the binding sites of human serum albumin: possibility of an efficacious administration plan using binding inhibition. In: Nephrol. Dial. Transplant. 23, 2008, S. 2304–2310 PMID 18390890.
H. Sun, Y. Huang, L. Frassetto, L. Z. Benet: Effects of uremic toxins on hepatic uptake and metabolism of erythromycin. In: Drug Metab Dispos 32, 2004, S. 1239–1246, PMID 15286055.
Claudio Ronco, James F. Winchester: Dialysis, dialyzers, and sorbents. Karger Publishers, 2001, ISBN 3-805-57225-5, S. 53–60, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
Toshi Sassa, Hiroyuki Matsuno, Masayuki Niwa, Osamu Kozawa, Naohito Takeda, Toshimitu Niwa, Takashi Kumada, Toshihiko Uematsu: Measurement of furancarboxylic acid, a candidate for uremic toxin, in human serum, hair, and sweat, and analysis of pharmacological actions in vitro. In: Archives of Toxicology. 73, 2000, S. 649–654, doi:10.1007/s002040050020.
Touichi Tanaka, Hideharu Ikebuchi, Jun-ichi Sawada, Yoshiko Tanaka: Production of antiserum for sensitive enzyme-linked immunosorbent assay of 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid by chemiluminescence. In: Lipids. 33, 1998, S. 733–736, doi:10.1007/s11745-998-0264-0.
K. Hannemann, V. Puchta, E. Simon, H. Ziegler, G. Ziegler, G. Spiteller: The common occurrence of furan fatty acids in plants. In: Lipids 24, 1989, S. 296–298, PMID 2755307.
D. M. Sand, H. Schlenk, H. Thoma, G. Spiteller: Catabolism of fish furan fatty acids to urofuran acids in the rat. In: Biochim. Biophys. Acta 751, 1983, S. 455–461, PMID 6849955.
Juergen Pfordt, Heinz Thoma, Gerhard Spiteller: Identifizierung, Strukturableitung und Synthese bisher unbekannter Urofuransaeuren im menschlichen Blut. In: Liebigs Annalen der Chemie 1981, S. 2298–2308, doi:10.1002/jlac.198119811217.

Einzelnachweise

F. D. Gunstone: Fatty Acid and Lipid Chemistry. Verlag Springer, 1996, S. 16, ISBN 0-834-21342-7 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
Yasuhiro Tsutsumi, Toru Maruyama, Akira Takadate, Masafumi Goto, Hiroshi Matsunaga, Masaki Otagiri: Interaction Between Two Dicarboxylate Endogenous Substances, Bilirubin and an Uremic Toxin, 3-Carboxy-4-Methyl-5-Propyl-2-Furanpropanoic Acid, on Human Serum Albumin. In: Pharmaceutical Research. 16, S. 916–923, doi:10.1023/A:1018842506896.
Herbert E. Spiegel: Advances in clinical chemistry. Band 29, Academic Press, 1992, ISBN 0-120-10329-X, S. 74–75 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
Claude Jacobs: Replacement of renal function by dialysis. Verlag Springer, 1996, ISBN 0-792-33610-0, S. 18, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
R. Vanholder, R. De Smet, N. Lameire: Protein-bound uremic solutes: the forgotten toxins In: Kidney Int. Suppl. 78, 2001, S. S266–S270 PMID 11169024 (Review).
Guido Michels, Uta C. Hoppe: Stoffwechselnotfälle. In: Repetitorium Notfallmedizin. 2008, S. 199–212, doi:10.1007/978-3-540-33705-8_9
H. Sun, L. Frassetto, L. Z. Benet: Effects of renal failure on drug transport and metabolism In: Pharmacol Ther. 109, 2006, S. 1–11 PMID 16085315 (Review).
C. F. Lim, B. F. Bernard, M. de Jong, R. Docter, E. P. Krenning, G. Hennemann: A furan fatty acid and indoxyl sulfate are the putative inhibitors of thyroxine hepatocyte transport in uremia In: J. Clin. Endocrinol. Metab. 76, 1993, S. 318–324 PMID 8432774.
C. F. Lim, J. R. Stockigt, A. J. Curtis, K. N. Wynne, J. W. Barlow, D. J. Topliss: A naturally occurring furan fatty acid enhances drug inhibition of thyroxine binding in serum In: Metab. Clin. Exp. 42, 1993, S. 1468–1474 PMID 8231843.
Y. Tsutsumi, T. Deguchi, M. Takano, A. Takadate, W. E. Lindup, M. Otagiri: Renal disposition of a furan dicarboxylic acid and other uremic toxins in the rat. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, 2002, S. 880–887, PMID 12388676, doi:10.1124/jpet.303.2.880.
H. Mabuchi, H. Nakahashi: A major inhibitor of phenytoin binding to serum protein in uremia. In: Nephron 48, 1988, S. 310–314, PMID 3362278.
S. J. Henderson, W. E. Lindup: Interaction of 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid, an inhibitor of plasma protein binding in uraemia, with human albumin. In: Biochem. Pharmacol. 40, 1990, S. 2543–2548, PMID 2268372.
T. Sakai, A. Takadate, M. Otagiri: Characterization of binding site of uremic toxins on human serum albumin. In: Biol Pharm Bull. 18, 1995, S. 1755–1761, PMID 8787801.
M. Spiteller, G. Spiteller: Trennung und Charakterisierung saurer Harnbestandteile. In: J. Chromatogr. B 164, 1979, S. 253–317, PMID 544607.
Michael Spiteller, Gerhard Spiteller, Georg-Alexander Hoyer: Urofuransaeuren – eine bisher unbekannte Klasse von Stoffwechselprodukten. In: Chemische Berichte 113, 1980, S. 699–709, doi:10.1002/cber.19801130227.

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[1] F. D. Gunstone: Fatty Acid and Lipid Chemistry. Verlag Springer, 1996, S. 16, ISBN 0-834-21342-7 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.

[DOI10.1023/A:1018842506896-2] Yasuhiro Tsutsumi, Toru Maruyama, Akira Takadate, Masafumi Goto, Hiroshi Matsunaga, Masaki Otagiri: Interaction Between Two Dicarboxylate Endogenous Substances, Bilirubin and an Uremic Toxin, 3-Carboxy-4-Methyl-5-Propyl-2-Furanpropanoic Acid, on Human Serum Albumin. In: Pharmaceutical Research. 16, S. 916–923, doi:10.1023/A:1018842506896.

[3] Herbert E. Spiegel: Advances in clinical chemistry. Band 29, Academic Press, 1992, ISBN 0-120-10329-X, S. 74–75 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.

[4] Claude Jacobs: Replacement of renal function by dialysis. Verlag Springer, 1996, ISBN 0-792-33610-0, S. 18, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche

[PMID11169024-5] R. Vanholder, R. De Smet, N. Lameire: Protein-bound uremic solutes: the forgotten toxins In: Kidney Int. Suppl. 78, 2001, S. S266–S270 PMID 11169024 (Review).

[6] Guido Michels, Uta C. Hoppe: Stoffwechselnotfälle. In: Repetitorium Notfallmedizin. 2008, S. 199–212, doi:10.1007/978-3-540-33705-8_9

[PMID16085315-7] H. Sun, L. Frassetto, L. Z. Benet: Effects of renal failure on drug transport and metabolism In: Pharmacol Ther. 109, 2006, S. 1–11 PMID 16085315 (Review).

[PMID8432774-8] C. F. Lim, B. F. Bernard, M. de Jong, R. Docter, E. P. Krenning, G. Hennemann: A furan fatty acid and indoxyl sulfate are the putative inhibitors of thyroxine hepatocyte transport in uremia In: J. Clin. Endocrinol. Metab. 76, 1993, S. 318–324 PMID 8432774.

[PMID8231843-9] C. F. Lim, J. R. Stockigt, A. J. Curtis, K. N. Wynne, J. W. Barlow, D. J. Topliss: A naturally occurring furan fatty acid enhances drug inhibition of thyroxine binding in serum In: Metab. Clin. Exp. 42, 1993, S. 1468–1474 PMID 8231843.

[PMID12388676-10] Y. Tsutsumi, T. Deguchi, M. Takano, A. Takadate, W. E. Lindup, M. Otagiri: Renal disposition of a furan dicarboxylic acid and other uremic toxins in the rat. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, 2002, S. 880–887, PMID 12388676, doi:10.1124/jpet.303.2.880.

[PMID3362278-11] H. Mabuchi, H. Nakahashi: A major inhibitor of phenytoin binding to serum protein in uremia. In: Nephron 48, 1988, S. 310–314, PMID 3362278.

[PMID2268372-12] S. J. Henderson, W. E. Lindup: Interaction of 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid, an inhibitor of plasma protein binding in uraemia, with human albumin. In: Biochem. Pharmacol. 40, 1990, S. 2543–2548, PMID 2268372.

[PMID8787801-13] T. Sakai, A. Takadate, M. Otagiri: Characterization of binding site of uremic toxins on human serum albumin. In: Biol Pharm Bull. 18, 1995, S. 1755–1761, PMID 8787801.

[PMID544607-14] M. Spiteller, G. Spiteller: Trennung und Charakterisierung saurer Harnbestandteile. In: J. Chromatogr. B 164, 1979, S. 253–317, PMID 544607.

[DOI10.1002/cber.19801130227-15] Michael Spiteller, Gerhard Spiteller, Georg-Alexander Hoyer: Urofuransaeuren – eine bisher unbekannte Klasse von Stoffwechselprodukten. In: Chemische Berichte 113, 1980, S. 699–709, doi:10.1002/cber.19801130227.